专利名称：用于制备9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐的改进方法
技术领域：
本发明描述了 一种用于制备帕潘立酮中间体9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l,2-a嘧咬-4-酮及其盐酸盐的改进的、商业上可实施和工 业上有利的方法。
美国专利No.4，804，663和5,158,952公开了多种3-哌^^-l,2-苯并异嚅 哇衍生物、其制备方法、包含所述衍生物的药物组合物以及它们的使用方 法。这些化合物具有长效抗精神病特性并可用于治疗患有精神病的温血 动物。其中，帕潘立酮(paliperidone)，即(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异嚅 唑画3-基)-l-哌啶基乙基-6,7,8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-哌啶并[1，2陽a
嘧啶-4-酮是一种抗精神病药，适用于精神分裂症的急性(短期)治疗和 维持(长期)治疗。帕潘立酮由以下结构式表示
用于制备帕潘立酮及相关化合物的方法公开于美国专利 No.5,158,952、美国专利No.5,254,556和美国专利No.5,688，799中。
在帕潘立酮的制备中，式I的9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并 [1，2-a]嘧咬-4-酮是关键中间体
背景技术：
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根据美国专利No.5，158,952 (下文中称为'952专利)和5,254,556 (下文中 称为4556专利)，可如下制得式I化合物使任选地保护的2-氨基吡咬化 合物与a-酰基内酯化合物在活化剂存在下于合适的反应惰性溶剂(如曱 苯)中在90。C的温度下反应，然后利用氢氧化铵进行处理。所述活化剂包 括卣化剂例如磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷、亚硫酰氯，优选磷酰氯。利用 溶剂(如三氯甲烷)萃取反应物料，然后进行柱色镨纯化。
通过'952专利和'556专利中所述方法得到的式I化合物通常不具有令 人满意的纯度。在2-氨基吡咬化合物与a-酰基内酯化合物的M过程中， 当所述反应在溶剂(如曱苯)存在下进行时，通常形成不可接受量的杂质， 从而导致产物产率低。此外，所述反应在较高温度下进行，并且所述>^应 包括柱色镨纯化的额外步骤。包括柱色镨纯化的方法对于大M^Mt来说 通常是不期望的，因而使得该方法在商业上不可行。
才艮据美国专利No.5，688，799 (下文中称为'799专利)，通过如下制备式 I化合物在二甲苯溶剂中在对甲M酸的存在下，利用水分离器于回流 温度下使2-氨基-3-羟基吡啶与2-乙酰基丁内酯反应过夜来得到9-羟基 -3-(2-羟基乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧咬-4-酮。将所述9-羟基-3-(2-羟 基乙基)-2-曱基-4H-吡啶并[l,2-a嘧咬-4-酮转化成其盐酸盐，然后在二甲基 甲酰胺中与亚硫酰氯反应来得到9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-曱基-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧咬-4-酮。
'799专利中所述的式I化合物的合成途径包括冗长的过程，该方法所 得的产率非常低，并且该方法得到纯度不令人满意的产物。该方法在商业
上也不可行。此外，在该方法中所得的中间体化合物9-羟基-3-(2-羟基乙 基)-2-曱基-4H-吡啶并[l，2-a嘧咬-4-酮在二曱苯中的溶解度差，导致在jMl
器壁上形成沉淀以;sjl应混合物颜色变成黑色。而且，与亚硫酰氯的反应
的特征在于非常刺激的气味，很可能是由来自先前步骤中的残留物2-乙酰 基丁内酯的应^应引起的。该方法通常得到产率和质量不可重现的产物。PCT >开No. WO 2006/027370描述了一种制备9-羟基-3-(2-羟基乙 基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a嘧咬-4-酮的改进方法，所述方法包括利用氯苯 作为溶剂使2-M-3-羟基p比咬与2-乙跣基丁内酯在对甲^t酸存在下于 回流温度下(例如在125。C)进行反应。通过包括加入醇溶剂并在卯~95 'C下过滤反应混合物的方法来分离产物。
WO 2006/027370中所述的方法包含冗长的过程，反应在高温(即在 125'C以上)下进行，需要19小时完成反应，并且还涉及在卯 95X:下对 含有易燃溶剂的反应混合物进行过滤的危险，这^L^T大操作带来了问 题。基于前述缺点，该方法可能不适于以实验室恥漠和商业M^Mt来制 备式I化合物。
仍然需要解决与现有技术中方法相关的问题并且适于大规模制备的制 备式I化合物或其酸加成盐的改进的和商业上可行的方法。所期望的方法 的特性包括缩短反应时间、更简单、产物的纯度和产率更高，从而使得能 够以高纯度和高产率制备帕潘立酮及其可药用酸加成盐。
发明内容
本发明人出乎意料地发现，通过利用磷酰氯同时作为2-氨基-3-羟基 吡啶与2-乙酰基丁内酯的反应中的溶剂和反应物(代替利用反应惰性溶 剂如甲苯)，可以以高纯度和高产率以及缩短反应时间来制得帕潘立酮 中间体，即9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-曱基-4H-吡啶并[l,2-a嘧咬-4-酮。在一 个方面，所述用于制备9-羟基國3画(2國氯乙基)-2國甲基-4H-吡啶并[l，2-a嘧啶 -4-酮的方法不需要反应惰性溶剂。
在一个方面，本发明提供了一种用于制备帕潘立酮中间体即9-羟基 -3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a嘧咬-4-酮及其盐酸盐的高效、方便 的和商业上可行的方法。有利地，在本文中所述的方法中，不需要色镨分 离方法来分离出纯的9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-411-吡啶并[1，2-3嘧咬-4-酮，从而使得该方法在商业上可行。
具体实施例方式
根据本发明，提供了一种用于制备帕潘立酮中间体即式I的9-羟基 -3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l,2-al嘧咬-4-酮或其盐酸盐的方法<formula>formula see original document page 8</formula>
所述方法包括
a)在磷酰氯存在下使式II的2-氨基-3-羟基吡啶
与式III的2-乙酰基丁内酯
反应以形成反应物料；
b) 在冰水混合物中将所述反应物料猝灭以形成被猝灭的反应物料；
c) 利用碱将所述被猝灭的反应物料的pH调节至4-6，以产生被分离的 基本上纯的式l化合物；
d) 收集所述被分离的基本上纯的式I化合物；以及
e) 任选地通过使所述分离的基本上纯的式I化合物与醇盐酸或气态盐 酸在选自醇溶剂和芳香溶剂的溶剂中进行反应来将所述式I化合物转化 成其基本上纯的盐酸盐。
步骤(a)的反应在20。C至70。C的温度下进行，具体地在25'C至
7or;、更具体地在25x:至6ox:的温度下进行。
本文中所用的"反应惰性溶剂"指在本发明所述的反应条件下对反 应物惰性的溶剂，特别是与水不混溶或混溶性极差的溶剂，例如甲苯、
二甲苯等。
在一个实施方案中，每当量式II的2-H^-3-羟基耽咬使用1~2当量的式III的2-乙g丁内酯，尤其是每当量2-#^-3-羟基吡咬使用1~1.3 当量的2-乙g丁内酯。
在一个实施方案中，每当量式II的2-Jl^-3-羟基p比咬使用2.4 7当 量的磷酰氯，尤其是每当量2-^-3-羟基吡咬使用3 6当量的磷酰氯，更 尤其每当量2-i^-3-羟基吡咬使用3~4当量的磷酰氯。
在另一个实施方案中，将步骤(c)中所述反应物料的pH调节至
5 6。
用于调节步骤(c)中pH的碱是无机喊或有机喊。在一个实施方案中， 所述碱是无机碱的水性溶液。示例性的无机碱是氨水，碱金属或碱土金 属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐和氧化物。示例性的碱金属化 合物是锂、钠和钾的化合物，尤其是钠和钾的化合物。示例性的碱土金 属化合物是钓和镁的化合物，尤其是镁的化合物。具体的示例性无机碱 包括氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钠、碳酸氲钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾以及包含上述无机碱中的一种 或多种的组合。具体地，所述无;Mbl氨水、氢氧化钠或氢氧化钾，更具 体地，所述无;Mbl氨水。
通过过滤或离心收集步骤(d)中所分离的基本上纯的式I化合物。 然后任选地利用常规干燥技术(比如真空烘箱干燥)将所得的式I化合 物进行干燥。
步骤(d)中所得的式I化合物的纯度(通过高效液相色镨法(以下 称为"HPLC")测得)大于约97%，尤其大于约99%，更尤其大于约 99.5%。
术语"基本上纯的式I化合物或其盐酸盐"指式I化合物或其盐酸 盐的纯度大于约97%,尤其大于约99%,更尤其大于约99.5% (通过 HPLC测得)。
用于步骤(e)中的示例性醇溶剂包括曱醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、 正丁醇、叔丁醇以及包含以上溶剂中的一种或多种的组合。具体的醇溶剂 是甲醇。
用于步骤(e)中的示例性芳香溶剂是曱苯、二甲苯等，以及包含以上溶剂中的一种或多种的组合。具体的芳香溶剂是曱苯。
在一个实施方案中，用于步骤(e)中的所述醇盐酸是曱醇盐酸。
在一个实施方案中，所得产物的纯度(通过HPLC测得)大于约 97%,尤其大于约99%，更尤其大于约99.5%。
通过利用由本发明所公开方法得到的基本上纯的式I化合物或其盐 酸盐，使用已知的方法(例如美国专利No. 5,158,952中所述的方法)， 可以制得高纯度的帕潘立酮和帕潘立酮的可药用酸加成盐。
本说明书中所用的HPLC方法提供如下
柱Xterra - C18柱或等价物(150 mmx4.6 mm, 5.0ji)
流动相 20 mM磷酸盐緩冲液和甲醇
洗脱 梯度
組 1.0 ml/分钟
UV波长237 nm
进样体积20.0 nL
总运行时间 35.0分钟
测试溶液将10.0 mg的9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并
[1,2-a嘧咬-4-酮置于10 ml容量瓶中，并以稀释剂(甲醇
7JC(l:l))补足至刻度。
以下实施例用于解释本发明的目的，而不应视为限制本发明的范围 或精神。
实施例 实施例1
9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并l,2-al嘧咬-4-酮的制备
向含有磷酰氯(2520份)和2-H^-3-羟基吡啶(300份)的混合物中 加入2-乙酰基丁内酯(348份)。将所得混合物加热至60 65。C并在同样温 度下搅拌10小时。将反应物料冷却并倒入水盐混合物中以产生被猝灭的反 应物料。利用氨水将pH调节至5.5 (pH计)。过滤所得固体并以水清洗，然后在真空烘箱中干燥，得到235份HPLC纯度(HPLC )为99%的9-羟基國3画(2画氯乙基)画2國甲基國4H画吡啶并[l,2画a嘧咬4画酮。
力-NMR (CDCI3): S 2.576 (3H,s)， 8 3.189 (2H，t) 3 3.841 (2H，t)， 8 4.3 (lH，bs)， 8 7.022 (lH，m) 8 7.1 (lH，t) S 8.46 (1H，d).
实施例2
9-羟基-3"2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并l,2-al嘧咬-4-酮盐酸盐的制备
将9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a嘧咬-4-酮(235份)加 入到甲醇(1300份)中，然后将其酸化并利用10-13。/。曱醇HCl (500份) 将pH调节至0 1。将>^应物料浓缩成浓稠的浆体，过滤并以冷甲醇(IOO 份)清洗。将产物在真空下(700 mm Hg)于6(TC干燥，得到219份HPLC 纯JL^过98%的9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a嘧咬-4-酮。
1H-NMR (D20): 8 2.414 (3H，s), 8 2.723 (2H，t) S 3.904 (2H，t)， 8 7.602 (lH，m)， 3 7.747 (lH，d)， 8 8.732 (1H,d).
在本发明上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)单数形式和复 数形式及类似表述的使用可解释为均包括单数和复数形式，除非在本文中 另有说明或者明显与上下文相矛盾。除非另外说明，否则术语"包含"、"具 有"、"包括"和"含有"将解释为开放式术语(即意为"包括但不限于")。 除非另外说明，否则本文中所记载的数值范围仅意在起到单独指落在该范 围内的各单个数值的一种速记方法的作用，并且每个单个数值被并入说明 书中，如同其单独记载在本文中一样。术语wt。/o指重量百分数。本文中所 述全部方法都可以任意合适的次序进行，除非本文中另外指明或者明显与 上下文相矛盾。本文中所提供的任何和全部实例的使用或示例性语言(例 如"比如")仅旨在更好地举例说明本发明，而并非对本发明的范围进行 限制，除非另有说明。不应将本说明书的任何语言解释为把任何未要求的 要素指定为实施本发明所必需的要素。
本文中描述了本发明的优选实施方案，包括本发明人所知的实施本发 明的最佳方式。对于本领域普通技术人员而言，在阅读前述说明书的^fife 上，那些优选实施方案的变化将显而易见。本发明人预计本领域技术人员 在适宜时可利用这些变化，并且本发明人意在将本发明可以不同于本文中 所具体描述的方式进行实施。因此，本发明包括所附权利要求中记载的主题的所有变化和等同方式，这是所适用的法律所允许的。此外，在其所有 可能变化方式中的上述要素的任意组合均包含在本发明中，除非本文中另 外指出或者明显与上下文相矛盾。
权利要求
1.一种用于制备式I的9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮或其盐酸盐的方法，所述方法包括a)在磷酰氯存在下使式II的2-氨基-3-羟基吡啶与式III的2-乙酰基丁内酯反应以形成反应物料；b)在冰水混合物中将步骤(a)中所得的所述反应物料猝灭以形成被猝灭的反应物料；c)利用碱将所述被猝灭的反应物料的pH调节至4-6，以产生被分离的基本上纯的式I化合物；d)收集所述被分离的基本上纯的式I化合物；以及e)通过使所述被分离的基本上纯的式I化合物与醇盐酸或气态盐酸在选自醇溶剂和芳香溶剂的溶剂中进行反应而任选地将所述被分离的基本上纯的式I化合物转化成其基本上纯的盐酸盐。
2. 权利要求l的方法，其中所述步骤(a)的反应在20'C至70'C的 温度下进行。
3. 权利要求2的方法，其中所述反应在25'C至70。C的温度下进行。所述方法包括a)在磷酰氯存在下使式II的2-氨基-3-羟基吡啶与式III的2-乙酰基丁内都
4. 权利要求3的方法，其中所述反应在25°C至60'C的温度下进行。
5. 权利要求l的方法，其中在步骤(3)中每当量的式11的2-|^-3-羟基吡咬4吏用1~2当量的式III的2-乙g丁内酯。
6. 权利要求5的方法，其中每当量的2-JL^-3-羟基吡咬使用1~1.3当 量的2-乙g丁内酯。
7. 权利要求l的方法，其中在步骤(a)中每当量的式II的2-11^-3-羟基吡咬使用2.4~7当量的磷酰氯。
8. 权利要求7的方法，其中每当量的2-JL^-3-羟基吡咬使用3~6当 量的磷酰氯。
9. 权利要求8的方法，其中每当量的2-M-3-羟基p比咬使用3~4当 量的磷酰氯。
10. 权利要求l的方法，其中将步骤(c)中所述^^应物料的pH调节 至5 6'
11. 权利要求l的方法，其中在步骤(c)中用于调节pH的所i^是
12. 权利要求ll的方法，其中所述无;Mbl无机碱的水溶液。
13. 权利要求12的方法，其中所述无M选自氨水、氢氧化钠、氢氧 化钾、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁 醇钠、叔丁醇钾以及上述碱的组合。
14. 权利要求13的方法，其中所述无;Mbl氨水。
15. 权利要求l的方法，其中在步骤(d)中所得的所述式I化合物通 过HPLC检测的纯度大于97%。
16. 权利要求15的方法，其中所述式I化合物通过HPLC检测的纯度 大于约99%。
17. 权利要求16的方法，其中所述式I化合物通过HPLC检测的纯度 大于约99.5%。
18. 权利要求l的方法，其中在步骤(e)中使用的所述醇溶剂选自甲 醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、叔丁醇及其组合。
19. 权利要求18的方法，其中所述醇溶剂是甲醇。
20. 权利要求l的方法，其中在步骤(e)中使用的所述芳香溶剂选自 甲苯、二甲^良其组合。
21. 权利要求20的方法，其中所述芳香溶剂是甲苯。
22. 权利要求l的方法，其中在步骤(e)中使用的所述醇盐酸是曱醇 盐酸。
23. 权利要求1的方法，其中步骤(a)是在未加入反应惰性溶剂的条 件下进行的。
24. 基本上纯的式I的9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a
嘧咬-4-酮或其盐酸盐。
25. 权利要求24的化合物，其中所述式I的9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲 基-4H-吡啶并[l，2-a嘧啶-4-酮或其盐酸盐通过HPLC检测的纯度大于 97%。
26. 权利要求25的化合物，其中所述式I的9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-曱基-4H-吡啶并[l,2-a]嘧咬-4-酮或其盐酸盐通过HPLC检测的纯度大于约 99%。
27. 权利要求26的化合物，其中所述式I的9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲 基-4H-吡啶并l，2-a嘧咬-4-酮或其盐酸盐通过HPLC检测的纯度大于约 99.5%。
28. 权利要求24的基本上纯的式I的9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-411-吡啶并[l，2-a嘧咬-4-酮或其盐酸盐在用于生产帕潘立酮和帕潘立酮可药用 酸加成盐的方法中的用途。
29. 根据权利要求1的方法所制备的基本上纯的式I的9-羟基-3-(2-氯 乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a嘧咬-4-酮或其盐酸盐在用于生产帕潘立酮 和帕潘立酮可药用^a成盐的方法中的用途。
全文摘要
本发明描述了一种用于制备帕潘立酮中间体9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮及其盐酸盐的改进的、商业上可实施和工业上有利的方法。与以前所公开的方法相比较而言，该方法以更高产率提供所述帕潘立酮中间体，并且反应时间缩短，从而以高纯度和高产率提供了帕潘立酮及其可药用酸加成盐的生产。
文档编号C07D471/04GK101600716SQ200880001910
公开日2009年12月9日 申请日期2008年1月8日 优先权日2007年1月8日
发明者乌代·拉贾拉姆·巴帕特, 瓦因什瓦拉·拉维桑卡尔, 穆努萨米·贾亚马尼, 西瓦吉·拉维沙拉瓦南 申请人:阿特维斯集团公司