制备普瑞巴林的新方法

专利名称：制备普瑞巴林的新方法
制备普瑞巴林的新方法本发明涉及下式1的{(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸}的制备方法，其作为治疗 和预防神经性疼痛的抗痉挛药物而广为人知。〈式1>
<formula>formula see original document page 5</formula>(S)-(+)-3_(氨甲基)-5_甲基己酸通常称为(S)-普瑞巴林，也被称作-(+)-i3-异丁基-γ-氨基丁酸、(5)-3-异丁基-6六8六或(1-1008。(S)-普瑞巴林，以 商标名LYRICA在市场上销售，是一种对治疗神经性疼痛、癫痫和广义的焦虑病症有效的神 经递质调节剂，并且已知其起效更快和易于使用。因此，与每种疾病的其它治疗剂相比，已 知其显著地减轻患者的症状(美国专利号5，563，175)。据报道，慢性痛综合症与过多的神经元活动有关，并能够通过减少神经递质的浓 度进行治疗。普瑞巴林，一种加巴喷丁药物(gabapentinoid drug)，具有独特的作用机理， 这使得可治疗某些神经和精神病症。普瑞巴林调节中枢神经系统内的电压依赖性钙通道以 增加内源性抑制性神经递质、Y-氨基丁酸或GABA(Y-氨基丁酸)的浓度，从而治疗某些 神经病症、疼痛禾口精神病症(Nature Reviews Drug Discovery2005，4，455.)。外消旋异丁基-GABA的抗惊厥作用主要归因于⑶_对映异构体普瑞巴林 (Bioorg. Med. Chem. Lett.，1994，4，823)。因此，普瑞巴林的商业应用要求有效的方法来制 备具有高对映异构体过量(以下称为"ee")的(S)-对映异构体。通常，3_(氨甲基)-5_甲基-己酸的外消旋混合物被合成，随后被拆分为其 (R)-和(S)-对映异构体。这类方法可以使用叠氮化物中间体(Richard Silverman等， Synthesis，1989,953.，美国专利号5，563，175)、丙二酸酯中间体(Grote等，美国专利号 6，046，353,5, 840, 956 和 5，637，767)或霍夫曼(Hofmann)合成(Huckabee 和 Sobieray，美 国专利号5，629，447和5，616，793)。在这些方法中，拆分外消旋物的经典方法被用于分离 和纯化期望的(S)-对映异构体。经典的拆分包括用手性拆分剂制备盐以分离和纯化期望 的(S)-对映异构体，也包括与拆分剂相关的大量的额外成本。拆分剂的部分再循环是可行 的，但这与废物的生成有关。此外，普瑞巴林的最大理论收率是50%，因为只有一半的外消 旋物是期望的产品而不期望的(R)-对映异构体最终作为废物而丢弃。这将该方法的有效生产量(在给定反应器容量下可以得到的量)减少50%或更低。也曾使用手性助剂(4R，5S)-4_甲基_5_苯基_2_噁唑烷酮，通过立体有择合成法合成普瑞巴林(Richard Silverman 等，美国专利号 6，359，169,6, 028, 214,5, 847，151、 5，710，304,5, 684，189,5, 608，090和5，599，973)。尽管这些方法提供了高对映异构体纯度 的普瑞巴林，但是其在大规模合成时并不实用，因为其使用难于处理的昂贵试剂以及特殊 的低温设备以达到期望的操作温度。也可以使用催化剂，通过不对称反应来合成普瑞巴林。就这一点而言，美国专利申 请2003/0212290描述了一种制备普瑞巴林的方法，该方法使用手性铑催化剂，经氰基_取 代的烯烃的不对称加氢来生成(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸的手性氰基前体。氰基前体 随后被还原生成普瑞巴林。但是，该方法在大规模合成中可产生严重的安全问题，因为在制 备原材料氰基_取代的烯烃时使用高水平的一氧化碳气体。另外，也可以使用Al-(Salen) 催化剂，通过不对称氰化法合成普瑞巴林(Jacobsen等，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，4442)。 但是，该方法在大规模合成时也不实用，因为其对映异构体过量低至96% ee，并且需要使 用毒性试剂如HCN和高压氢(500psi)处理。[技术问题]需要开发制备普瑞巴林的新方法，该方法用于低成本、大规模的合成，其在收率和 对映异构体过量方面提供优于先前方法的多种优势。[技术方案]因而，本发明的目的是提供以高对映异构体过量制备普瑞巴林——(S)-3_(氨甲 基)-5_甲基己酸的(S)对映异构体——的新方法。[有益效果]根据本发明的制备普瑞巴林的新方法，普瑞巴林可以简单地由手性二环内酯制 备，具有高对映异构体过量和高收率，包括每一步的收率为70%或更多，总收率为50%或更多。依据本发明，普瑞巴林还可以以99%或更多的高对映异构体过量(ee)制备，而无 需涉及当量手性助剂的传统方法或经典拆分方法所需的拆分步骤。在很少的时间内，只获 得期望的(S)-对映异构体，而没有除去不期望的(R)-对映异构体的额外步骤。另外，与包括材料如危险的硝基化合物、昂贵的手性助剂和高压气体或低温条件 的传统方法相比，用于预防和治疗某些癫痫病、疼痛和精神病症的普瑞巴林，能够依据本发 明容易地制备。

图1显示了依据本发明制备普瑞巴林的总反应过程；图2是实施例1中制备的化合物的手性GC分析结果；图3是实施例1中制备的化合物的1H NMR谱图；
图4是实施例1中制备的化合物的13C NMR谱图；
图5是实施例2中制备的化合物的1H NMR谱图6是实施例2中制备的化合物的13C NMR谱图；图7是化合物3的1H NMR谱图；图8是化合物3的13C NMR谱图；图9是实施例4中制备的化合物的1H NMR谱图；图10是实施例4中制备的化合物的13C NMR谱图；图11是实施例5中制备的化合物的1H NMR谱图；图12是实施例5中制备的化合物的13C NMR谱图；图13是实施例5中制备的化合物的手性GC分析结果；图14是化合物4的1H NMR谱图；图15是化合物4的13C NMR谱图；图16是化合物1的1H NMR谱图；和图17是化合物1的13C NMR谱图；[最佳实施方式]关于本发明的目的，如以下的 < 反应方案1>中所示的，本发明提供了式1的普瑞 巴林的制备方法，所述方法包括步骤1)通过异丙基铜酸盐的亲核加成，经由下式2的二环内酯化合物(化合物2)的环 丙烷开环反应和脱羧，制备下式3的内酯化合物(化合物3)；2)经由通过内酯开环反应得到的下式3内酯化合物(化合物3)连续的卤化、叠氮 化和水解反应，制备下式4的化合物(化合物4)；和3)通过下式4的化合物(化合物4)的还原制备下式1的普瑞巴林(化合物1)<反应方案1><formula>formula see original document page 7</formula>〈式1><formula>formula see original document page 7</formula>〈式2><formula>formula see original document page 8</formula>
〈式3>
<formula>formula see original document page 8</formula>〈式4>
<formula>formula see original document page 8</formula>在反应方案1和式2中，R是具有1到6个碳原子的直链或支链烃基，以烷基为例， 诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基，优选低 碳烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。在下文中，本发明将被详细描述。与已知的方法不同，本发明的方法特征在于，本方法包括经过二环内酯的环丙烷 开环反应制备式3的β-取代的Y-丁内酯中间体的步骤。另外，本发明的方法的特征在 于，具有高对映异构体过量的式2的二环内酯被用作原材料来制备普瑞巴林，普瑞巴林是 在3-(氨甲基)-5-甲基己酸的β-碳上具有⑶构型的对映异构体。如以下反应方案2所示，在本发明的步骤1)中，进行异丙基铜酸盐——异丙基铜 酸盐在含有由式i-PrMgX表示的异丙基卤化镁和式CuY表示的铜化合物的反应溶液中原 位制备——向式2的二环内酯化合物(化合物2)的亲核加成，以制备式5化合物(化合物 5)，随后脱羧，以70%或更多的收率制备式3化合物(化合物3)<反应方案2><formula>formula see original document page 9</formula>〈式5>
<formula>formula see original document page 9</formula>在式5中，R与式2中的定义相同。原材料一以式2表示的二环内酯化合物(化合物2)，优选具有99% ee或更高 的对映异构体过量。在表示用在反应方案2的亲核加成中的异丙基卤化镁的式i-PrMgX中，i_Pr可以 是异丙基，X可以是Cl、Br和I中的任何一个，优选地为Cl。在表示铜化合物的式CuY中， Y可以是Cl、Br、I和CN中的任何一个，优选地为I。用于亲核加成的溶剂的实例可以包括无水溶剂如乙醚、四氢呋喃、己烷和庚烷，并 且这些溶剂可以单独使用或其中的两个或多个组合使用。反应温度可根据使用的溶剂而变 化，范围从_50°C到0°C，优选地为-50°C到-40°C。反应时间也可以依据反应温度和使用的 溶剂而变化，范围从1到18小时。另外，基于式2的二环内酯化合物，使用的铜化合物(CuY) 和异丙基卤化镁(i-PrMgX)的量优选地各自为0. 05到0. 95当量和1. 1到10当量。可以在通常的脱羧条件下通过加热反应器完成脱羧，优选地通过在100°C到 150°C加热反应器进行，更优选地在混合溶剂LiCl/水/DMSO中进行。如以下反应方案3所示，在本发明的步骤2)中，在步骤1)中得到的式3化合物 (化合物3)顺序经历三步(a)卤化，(b)叠氮化和(c)水解反应，以生成式4化合物(化 合物4)。简要地说，在步骤2)中，式3的化合物(化合物3)经过以下的式6化合物(化合 物6)和以下的式7化合物(化合物7)转换成式4化合物(化合物4)。<反应方案3>
<formula>formula see original document page 9</formula>
〈式6><formula>formula see original document page 10</formula>在表示三甲代甲硅烷基卤化物的反应方案3的TMS-X中，TMS是三甲代甲硅烷基 基团((CH3)3Si-), X是包括Br和I的卤素，优选为Br。在表示醇的式ROH中，R可以是烷 基或芳基，醇优选是乙醇。MN3表示叠氮化合物，其中M可以是包括Na和K的IA族化合物， 优选为Na。在式6和式7中，R的定义与式2中的相同。包括在本发明的步骤2)中的三个反应的每一步骤将参照反应方案3进行如下描 述。(a)卤化在本发明的步骤(a)中，将步骤1)中得到的式3化合物与ROH表示的醇和三甲代 甲硅烷基卤化物(TMS-X)反应，形成式6的卤素化合物。三甲代甲硅烷基卤化物的卤素被取代在式3化合物(化合物3)的内酯环的Y位 上以打开内酯环，其收率为90%或更多。就这一点而言，基于式3化合物，醇和三甲代甲硅 烷基卤化物优选使用量分别为1到10当量和1到10当量。(b)叠氮化在本发明的步骤(b)中，在步骤(a)中得到的式6的卤素化合物(化合物6)与叠 氮化合物(MN3)反应得到式7化合物(化合物7)。就这一点而言，基于式6化合物，叠氮化 合物的优选使用量为1到10当量。(c)水解在本发明的步骤(C)中，在步骤(b)中得到的式7化合物(化合物7)在合适的溶 剂中在碱存在下进行水解以得到式4的叠氮化合物(化合物4)。就这一点而言，溶剂的实 例包括醇如甲醇和乙醇和/或水性溶剂如与水可溶混的四氢呋喃(THF)，优选为THF、甲醇 和水的混合溶剂。碱可以依据羧酸的碱金属盐而变化，包括碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，优选地为氢氧化锂。为得到羧酸形式的式4化合物(化合物4)，可以加入乙酸或IN到6N的盐酸水溶液。在本发明的步骤3)中，在步骤2)中得到的式4的叠氮化合物的叠氮官能团被还 原为胺基团，以获得目标物质普瑞巴林。可以用各种已知的方法进行还原，优选地使用 钯-碳(Pd/C)催化剂在合适的溶剂如甲醇中进行还原。就这一点而言，当使用手性DEX β -DM柱(130°C，1. 41kgf/cm3)进行手性GC分析时，式1的普瑞巴林具有99%或更多的对 映异构体过量。本发明的特征在于，式2的二环内酯化合物被用作原材料，经β-取代的Y-丁内 酯中间体制备普瑞巴林。式2的二环内酯化合物可以通过描述在本发明人申请的{二环内 酯的晶形及其制备方法}中的方法来制备。依据该方法，如以下反应方案4中所示，式2化 合物与式8的(S)-表氯醇和式9的丙二酸酯(化合物9)反应，然后反应混合物在真空下 蒸馏以除去溶剂和未反应的丙二酸二烷基酯，随后冷却以得到具有99%或更多对映异构体 过量的纯晶形<反应方案4>
<formula>formula see original document page 11</formula>〈式8><formula>formula see original document page 11</formula>〈式9>
<formula>formula see original document page 11</formula>在反应方案4和式9中，R的定义与式2中的相同。就此而论，式9的丙二酸酯(化合物9)优选为丙二酸二乙酯。因此，依据本发明的制备方法，具有高对映异构体过量的二环内酯能够被用于经 取代的Y-丁内酯中间体制备具有高对映异构体过量的普瑞巴林。依据本发明的制备
普瑞巴林的总的反应过程在图1中阐明。本文引用的各种出版物以其整体通过引用并入本文。实施例中公开的实施方式并 不是限制本发明的范围，而是意在阐明本发明的一个方面，并且功能上等价的任何成分或方法都在本发明的范围内。事实上，通过前文的描述，除了本文所显示的和描述的那些改进或变化，本发明的各种改进或变化对本领域技术人员来说是明显的。这些改进和变化意在落入本发明的范围 之内。另外，本文描述的各种示例性成分、组合物、性能和步骤可以单独使用或其两个或多 个任意组合使用。[发明的方式]在下文中，将参照实施例描述普瑞巴林的制备方法和过程中得到的中间体化合 物。但是，本发明可以以很多不同的方式体现，并且不应解释为被本文阐明的实施例所限 制。实施例1 :(1R，5S)_乙基-2-氧代-3-氧杂-二环[3. 1.0]己烷羧酸酯的制 备向无水乙醇(250mL)中加入钠块(3. 09g, 134mmol)，并搅拌30分钟直至完全溶解， 以得到乙醇盐溶液。将乙醇盐溶液冷却至0°c，然后慢慢地滴加21. 4mL(141. Ommol)丙二酸 二乙酯。然后将温度增加至室温，使用注射泵慢慢滴加10mL(127. 9mmol) (S)-表氯醇，将反 应化合物在75°C加热36小时。向反应混合物中加入蒸馏水直至溶液变清。当反应混合物 变清时，在减压下从中除去乙醇。用二氯甲烷萃取水层，然后经无水硫酸镁干燥有机层，并 在减压下浓缩剩余物。在1.5mm Hg真空蒸馏浓缩物，生成的油依据如下程序精制，得到标 题化合物((1R，5S)-乙基-2-氧代-3-氧杂-二环[3. 1. 0]己烷-1-羧酸酯)。在42°C到43°C除去未反应的丙二酸二乙酯，然后在110°C到112°C得到清澈油状 的标题化合物(12.23g，59%)。在-20°C储存该油，实施例1的标题化合物被固化为针状 晶体。当使用手性DEX β -DM柱(130°C，1. 4Ikgf/cm3, tr = 16. 88)进行手性GC分析时，如 图2所示，其对映异构体过量(ee)为99%或更多。就此而论，[a J20d为+166. 39 (c 1. 22， Et0H)，W&[a]25D*+134.81(c 1.00，CH2Cl2)(文献值[a ]25D =+145. 48 (c 1.22，Et0H)， 对于 > 97% ee)。标题化合物的1H NMR(400MHz, CDCl3)分析结果如下δ 4. 33 (1Η，dd，J = 4. 73Hz 和 9. 42Hz)，4. 23 (2H, q, J = 7. 14Hz)，4. 16 (1H, d, J = 9. 43Hz)，2. 70 (1H, m)，2. 05 (1H, dd, J = 4. 77Hz 和 7. 98Hz)，1. 35 (1H, t, J = 5. 14Hz)，1. 28 (3H, t, J = 7. 13Hz)，如图 3 所示。标题化合物的13C NMR(IOOMHz，CDCl3)分析 5 结果如下δ 170. 5，166. 7，67. 0， 62. 0,29. 3，27. 9，20. 7，14. 1，示于图 4 中。HRMS (EI) (C8H10O4)的结果如下计算值=170. 0579，测量值=170. 0571。实施例2 (4S)-乙基四氢-4-异丁基-2-氧代呋喃_3_羧酸酯的制备在-45°C向无水THF(20mL)中加入Cul(0. 63g，3. 31mmol)，并搅拌该悬浮液。然 后，异丙基氯化镁(THF溶剂，2. 0M,8. 23mL, 16. 46mmol)被慢慢滴加至搅拌的悬浮液中。 在-45°C用管将实施例1中制备的溶解在无水THF (20mL)中的化合物((1R，5S)-乙基2-氧 代-3-氧杂-二环[3. 1. 0]己烷-1-羧酸酯1. 12g(6. 58mmol)加入悬浮液。反应混合物被 慢慢搅拌30分钟至-15°C，用饱和的氯化铵溶液猝灭。在室温下向其中加入适量的乙醚，随 后搅拌7-8小时。分离醚层，并用乙酸乙酯萃取水层两次。两有机层被合并，然后经无水硫 酸镁干燥，减压下浓缩。通过使用硅胶的柱色谱法(10%乙酸乙酯/己烷)纯化剩余物，得 到无色油状的标题化合物((4S)-乙基四氢-4-异丁基-2-氧代呋喃-3-羧酸酯)(1. 34g，95% )。未精制的标题化合物的rfNMRGOOMHz，CDCl3)结果如下δ 4. 49 (1H，dd，J =
8.80Hz 和 7. 82Ηζ)，4· 23 (2Η, q, J = 7. IlHz)，3· 85 (1H, t, J = 8. 68Hz)，3. 18 (1H, d, J = 9.39Hz)，3. 03 (1H, m)，1. 53 (1H, m)，1. 42 (1H, m)，1. 38 (1H, m)，1. 31 (3H, t, J = 8. 96Hz)，
0.90 (6H, t, J = 6. 62Hz)，如图 5 所示。未精制的标题化合物的13CWR(100MHz，CDCl3)结果如下δ 172. 1，167. 8，72. 2， 62. 1,52. 9,41. 7,38. 3,26. 0,22. 6,22. 4，14. 1，如图 6 所示。HRMS (EI) (C11H18O4)的结果如下计算值=214. 1205，测量值=214. 1208。实施例3 (S) - 二氢-4-异丁基呋喃-2 (3Η)-酮(化合物3)的制备实施例2中制备的化合物((4S)-乙基四氧-4-异丁基-2-氧代呋喃_3_羧酸酯， 991mg,4. 63mmol)和 LiCl (392mg，9. 25mmol)被溶入 DMSO(50mL)中，然后向其中加入 ImL 蒸馏水，随后在140°C搅拌18小时。反应完成后，加水，用乙酸乙酯萃取混合物三次。用饱 和氯化铵溶液和盐水清洗有机层各一次。经无水硫酸钠干燥有机层，并在减压下浓缩之。 通过使用硅胶的柱色谱法(10%乙酸乙酯/己烷)纯化剩余物，得到无色油状的化合物3 : ((S) - 二氢-4-异丁基呋喃-2 (3H)-酮)(520mg，79. 1% )0化合物3 的 H1 匪R(400MHz，CDCl3)结果如下δ 4. 39(lH，t，J = 8. 53Hz)，3. 86 (1H, t, J = 8. 74Hz)，2. 60 (2H, m)，2. 13 (1H, m)，1. 55 (1H, m)，1. 34 (2H, t, J = 6. 95Hz)，0. 89 (6H, t，J = 6. 21 Hz)，如图 7 所示。13C NMR(100MHz, CDCl3)的结果如下δ 177. 2，73. 5，42. 2，34. 8，33. 8，26. 3，22. 6，
22. 4，如图8所示。HRMS (EI) (C8H14O2)的结果如下计算值=142. 0994，测量值=142. 0990。实施例4 (S)-乙基-3-(溴甲基)-5-甲基己酸酯的制备实施例3中制备的化合物3(1. Ilg, 7. 81mmol)和乙醇(2. 28mL,39. Ommol)与无水 二氯甲烷(40mL)混合，并进行搅拌。三甲基溴硅烷(3.03mL，23.4mmol)在0°C被慢慢滴加 入搅拌的混合物中。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后用蒸馏水猝灭，随后搅拌5分 钟。有机层被分离，然后用5%的硫代硫酸钠溶液清洗。然后，经无水硫酸钠干燥有机层，并 减压下浓缩。通过使用硅胶的柱色谱法(5%乙酸乙酯/己烷)纯化剩余物，得到无色油状 的标题化合物((S)-乙基-3-(溴甲基)-5-甲基己酸酯)(1. 77g，90. 3% )。标题化合物的1HNMR(400MHz, CDCl3)结果如下δ 4. 11 (2Η，q, J = 7. 12Hz)， 3. 54 (1H, dd, J = 10. 22Hz 和 3. 72Hz)，3. 44 (1H, dd, J = 10. 20Hz 和 4. 97Hz)，2. 45 (1H, dd, J = 15. 8IHz 和 7. 19Hz)，2. 29 (1H, dd, J = 15. 76Hz 和 5. 72Hz)，2. 22 (1H, m)，1. 60 (1H, m)，
1.32(lH，m)，1. 24(3H, t, J = 7. 12Hz)，1. 15(lH，m)，0· 88(6H，d，J = 6. 58Hz)，如图 9 所示。标题化合物的13C 匪R(100MHz，CDCl3)结果如下δ 172. 3，60. 4，41. 8，38. 98， 37. 7，34. 1,25. 0,22. 9，22. 2，14. 2，如图 10 所示。HRMS (EI) (C10H19BrO2)的结果如下计算值=250. 0568，测量值=250. 0565。
实施例5 (S)-乙基-3-(叠氮甲基)-5-甲基己酸酯的制备实施例4中制备的化合物((S)-乙基_3-(溴甲基)-5_甲基己酸酯，876mg， 3. 49mmol)和叠氮化钠(907mg，13. 95mmol)与无水DMF(IOmL)混合，然后在室温下搅拌4 小时。减压下从中除去DMF。向剩余物中加入蒸馏水和二氯甲烷。用二氯甲烷萃取水层三次，经无水硫酸钠干燥，随后减压下浓缩。通过使用硅胶的柱色谱法(5%乙酸乙酯/己烷)纯化浓缩的剩余物，得到无色油状的标题化合物((S)-乙基-3-(叠氮甲基)-5-甲基己酸 酯)(691mg,92. 9% )。标题化合物的1HNMR(400MHz, CDCl3)结果如下δ 4. 11 (2Η，q, J = 7. 16Hz)， 3. 34 (1H, dd, J = 12. 18Hz 和 4. 97Hz)，3. 26 (1H, dd, J = 12. 12Hz 和 6. 14Hz)，2. 29 (2H, m)，2. 14 (1H, m)，1. 60 (1H, m)，1. 24 (3H+1H, m)，1. 13 (1H, m)，0. 87 (6H, dd, J = 6. 56Hz 和
2.44Hz)，如图11所示。标题化合物的13CNMR(100MHz, CDCl3)结果如下δ 172. 4,60. 4,55. 0,41. 1,37. 0， 33. 3，25. 1,22. 6，22. 5，14. 2，如图 12 所示。HRMS (EI) (C10H19N3O2)的结果如下计算值=213. 1477，测量值=213. 1475。为了测量本标题化合物的对映异构体过量(ee)，本实施例中制备的化合物 (IOmg)、无水三氟乙酸(0. 5mL)和10 % Pd/C (IOmg)被加入乙酸乙酯(ImL)中，在氢气球 (hydrogen balloon)下搅拌3小时。用硅藻土(cellite)过滤除去10% Pd/C，并在减压下 浓缩滤液。通过使用硅胶的柱色谱法(40%乙酸乙酯/己烷)纯化浓缩的剩余物以得到无 色油。使用手性DEXβ-DM柱(130°C,1.41kgf/cm3, tr = 51. 17)进行手性GC分析。结果 是，其对映异构体过量(ee)为99%或更多。GC分析的结果如图13所示。实施例6 化合物4的制备实施例5中制备的化合物((S)-乙基_3-(叠氮甲基)-5_甲基己酸酯，748mg，
3.51mmol)被溶解在 THF、MeOH 和水(THF MeOH 水=6 3 l，30mL)的混合溶剂中， 然后向其中加入一水氢氧化锂(736mg，17. 5mmol)。反应混合物被回流15分钟，减压下除 去有机溶剂。用6N HCl水溶液酸化水层，然后用二氯甲烷萃取三次。经无水硫酸钠干燥 合并的有机层，减压下浓缩，得到无色油状化合物4 ((S)-3-(叠氮甲基)-5_甲基己酸) (590. 4mg，90. 9% ) 化合物4 的 H1NMR (400MHz，CDCl3)结果如下δ 11. 24 (1Η, br), 3. 39 (1H, dd, J =12. 24Hz 和 4. 92Hz)，3. 29 (1H, dd, J = 12. 24Hz 和 6. 28Hz)，2. 36 (2H, m)，2. 15 (1H, m)， 1. 60(lH，m)，1. 24(lH，m)，1. 18(lH，m)，0· 89 (6H, dd, J = 6. 58Hz 和 2. 20Hz)，如图 14 所示。化合物4 的 13C NMR(100MHz, CDCl3)结果如下δ 179. 1，54. 8，41. 1，36. 7，33. 0， 25. 1,22. 6，22. 4，如图 15 所示。HRMS (EI) (C8H15N3O2)的结果如下计算值=185. 1164，测量值=185. 1167。实施例7 普瑞巴林(化合物1)的制备实施例5中制备的化合物4(569. 7mg，3. 08mmol)和10% Pd/C(90mg)被加入甲醇 (30mL)中，然后在氢气球下搅拌3小时。用硅藻土(cellite)过滤除去10% Pd/C，减压 下蒸发溶剂，得到白色固体化合物1 普瑞巴林((幻-3-(氨甲基)-5-甲基己酸)(485mg， 99. 0% )。得到的固体(化合物1)具有182°C到183°C的熔点，并且[a]2°D*+6.0(c 0.54， H2O)。本实施例中得到的化合物1的H1匪R (400MHz，CD3OD)结果如下δ 2. 95 (1Η，dd, J =12. 84Hz 和 3. 54Hz)，2. 82 (1H, dd, J = 12. 82Hz 和 7. 94Hz)，2. 44 (1H, dd, J = 15. 73Hz 和 3. 37Hz)，2. 25 (1H, dd, J = 15. 70Hz 和 8. 76Hz)，2. 06 (1H, m)，1. 69 (1H, m)，1. 23 (2H, m)，0. 92 (6H, t, J = 6. 42Hz)，如图 16 所示。化合物1 的 13C NMR(1 OOMHz，CD3OD)结果如下δ 180. 6，45. 9，43. 4，43. 1，33. 2， 26. 2，23. 2，22. 6，如图 17 所示。HRMS (EI) (C8H17NO2)的结果如下计算值=159. 1259，测量值=159. 1259。
权利要求
下式1的普瑞巴林的制备方法，所述方法包括下述步骤1)通过异丙基铜酸盐的亲核加成，经由下式2的二环内酯化合物的环丙烷开环反应和脱羧，制备下式3的内酯化合物；2)通过经内酯开环反应在步骤1)中得到的式3内酯化合物连续的卤化、叠氮化和水解反应，制备下式4的化合物；和3)通过步骤2)中获得的式4化合物的还原制备下式1的普瑞巴林<式2><式3><式4><式1>在式2中，R是具有1到6个碳原子的直链或支链烷基。FPA00001091914400011.tif,FPA00001091914400012.tif,FPA00001091914400013.tif,FPA00001091914400014.tif
2.根据权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其中步骤1)中的异丙基铜酸盐是在含 有由式i-PrMgX表示的异丙基卤化镁和由式CuY表示的铜化合物(在式i-PrMgX中，i_Pr 是异丙基，Mg是镁，X是Cl、Br或I，在式CuY中，Cu是铜，Y是Cl、Br、I或CN基团)的反 应器中原位制备的。
3.根据权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其中通过步骤1)的亲核加成进行的环 丙烷开环反应和脱羧依照以下反应方案2经式5的化合物进行<反应方案2><formula>formula see original document page 3</formula>在反应方案2、式2和式5中，R是具有1到6个碳原子的直链或支链烷基。
4.根据权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其中步骤2)中，通过卤化得到式6化 合物，式6化合物经叠氮化得到式7化合物，式7化合物经水解得到式4化合物<formula>formula see original document page 3</formula>在式6和7中，R是具有1到6个碳原子的直链或支链烷基。
5.根据权利要求4所述的普瑞巴林的制备方法，其中所述卤化是使式3化合物与式 TMS-X表示的三甲代甲硅烷基卤化物反应以制备式6化合物的步骤(在式TMS-X中，TMS是 三甲代甲硅烷基((CH3) 3-Si-)，X是Br或I)。
6.根据权利要求4所述的普瑞巴林的制备方法，其中所述叠氮化是使式6化合物与式 MN3表示的叠氮化合物反应以制备式7化合物的步骤(在式MN3中，M是包括Na和K的IA族化合物，N是氮)。
7.根据权利要求4所述的普瑞巴林的制备方法，其中所述水解是在碱的存在下进行的。
8.根据权利要求7所述的普瑞巴林的制备方法，其中所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠 和氢氧化钾组成的碱金属氢氧化物组。
9.根据权利要求7所述的普瑞巴林的制备方法，其中所述水解是在包括甲醇和乙醇的 醇和/或包括与水可溶混的四氢呋喃(THF)的水性溶剂中进行的。
10.根据权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其中步骤3)中的所述还原是通过使 用钯-碳催化剂进行的。
11.根据权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其中在步骤1)中使用的所述式2化 合物是通过式8的(S)-表氯醇和式9的丙二酸酯的反应制备的，〈式8><formula>formula see original document page 4</formula>在式9中，R是具有1到6个碳原子的直链或支链烷基。
12.根据权利要求11所述的普瑞巴林的制备方法，其中所述丙二酸酯是丙二酸二乙酯。
13.根据权利要求11所述的普瑞巴林的制备方法，其中所述式2化合物是单晶形。
14.根据权利要求11所述的普瑞巴林的制备方法，其中所述式2化合物具有99%ee 或更多的对映异构体过量。
15.根据权利要求1、3或4所述的普瑞巴林的制备方法，其中R是甲基、乙基、正丙基、 异丙基或叔丁基。
全文摘要
本发明涉及制备用于预防和治疗癫痫病、疼痛和精神病症的普瑞巴林{(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸}的方法。依据本发明，普瑞巴林能够以99％或更多的高对映异构体过量制备，而无需分离或纯化其对映异构体的额外步骤。
文档编号C07C227/12GK101821228SQ200880110859
公开日2010年9月1日 申请日期2008年8月11日 优先权日2007年8月10日
发明者李喜承, 李胄姬, 玉埭董 申请人:韩国科学技术院