制备任选取代的对羟基扁桃酸型化合物及其衍生物的方法

专利名称：制备任选取代的对羟基扁桃酸型化合物及其衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备任选取代的对羟基扁桃酸型化合物及其衍生物的方法。
在本发明的下述内容中，术语“任选取代的对羟基扁桃酸型化合物”是指在羟基的对位至少带有基团-CHOH-COOH的芳族化合物。
本发明更特别地涉及制备对羟基扁桃酸、4-羟基-3-甲氧基扁桃酸和3-乙氧基-4-羟基扁桃酸。

背景技术：
香草醛从天然来源如木质素、阿魏酸获得，但大部分的香草醛是通过化学途径生产的。
大量的各种各样的制备方法被描述于文献中(KIRK-OTHMER-Encyclopedia of Chemical Technology(化学技术百科全书)24，第812-825页，第4版(1997年))。
获取香草醛的传统途径涉及乙醛酸与愈创木酚在碱性介质中的缩合反应，以获得4-羟基-3-甲氧基扁桃酸。这种产物随后被氧化以得到香草醛。
该缩合的收率受到以下因素的限制该缩合反应并不是选择性的，并且还产生邻羟基扁桃酸和二扁桃酸。
二扁桃酸的形成源于后续反应，即乙醛酸与扁桃酸的第二缩合。
要寻求限制这些后续反应以获得最佳的选择性。
通常在完全搅拌类型的多个反应器的级联(cascade)中进行连续方法。
但是，增加反应器导致了在实施和利用两方面的成本。


发明内容
本发明的目的在于提供制备扁桃酸型化合物的方法，该方法可以克服以上提到的一个或多个缺陷，并且尤其可以获得改善的选择性。
本发明的目的因而在于制备任选取代的对羟基扁桃酸型化合物及其衍生物的方法，包括在水中在碱性试剂的存在下缩合带有至少一个羟基并且其对位未取代(libre)的芳族化合物与乙醛酸，其特征在于该反应在活塞流(écoulement piston)反应器中进行。
根据优选的实施方式，该反应器是管式反应器或柱式反应器。
在本发明的以下内容中，术语“管式反应器”是指管形式的反应器，而术语“柱式反应器”是指具有圆形横截面的立式反应器。
术语“活塞流”限定了单向流，其中在与所述流垂直的平面上，所有的流线(filets fluides)以一致的速度移动并且其中所有的物理量均是相同的。在这种流中，径向混合是完全的，而没有轴向混合。在实践中，这些条件在所述流是湍流时被认为是被满足的。
当雷诺数大于或等于2000时，优选当其大于5000时，认为所述流是湍流。
要回顾的是，雷诺数的定义是 其中 -ρ是流体的密度，以kg/m3表示； -v是流的速度，以m/s表示； -d是反应器的直径，以m表示； -μ是动态粘度，以Pa.s表示。



图1是由同心管形成的管式反应器的示意图。
图2是柱形式的反应器的示意图。
图3示意性地示出了包含集合成束的管的多管式反应器。

具体实施例方式 根据本发明的方法，已经发现在活塞流管式反应器中所述方法的使用使得能够获得改善的选择性。这是因为，良好的选择性由于限制了后续反应而获得。
该方法还具有的优点是低堵塞以及与完全搅拌反应器的级联相比节约了运行和投资成本，所述完全搅拌反应器的级联中的每一个均配备有引入反应物、提取产物的手段，以及用于混合反应物和用于控制工艺参数的装置。
所述的方法提出通过带有至少一个羟基的芳族化合物与乙醛酸在碱性试剂和任选地在催化剂存在下进行缩合反应来制备对羟基扁桃酸型化合物。
在以下的内容中，术语“芳族化合物”是指如文献中所定义的含离域双键的环状化合物，所述文献尤其是M.SMITH和J.MARCH的《Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)》，第5版，JohnWiley&Sons，1992年，第46页及随后内容。
本发明的方法特别适用于诸如苯酚的芳族化合物，还适用于含至少一个未取代的羟基对位的取代苯酚。
所述芳核带有至少一个羟基，但它也可以带有一个或多个其它取代基。通常，术语“多个取代基”限定每个芳核小于四个取代基。
任何取代基均可存在，只要其不妨碍本发明的反应。
因而，本发明的方法适合应用于对应于下式(I)的羟基化芳族化合物
在所述式中 -至少羟基的对位是未取代的， -R表示氢原子或一个或多个相同或不同的取代基， -x是环上取代基的数目，其为小于或等于4的数， -当x大于1时，位于两个相邻碳原子上的两个基团R可与带有它们的碳原子一起形成含5-7个原子并且任选地包含一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族环。
在式(I)中，可以相同或不同的基团R代表氢原子、烷基、烯基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基基团、羟基基团、硝基、卤素原子、卤代或全卤代烷基基团、甲酰基、含2-6个碳原子的酰基；羧基基团、未被取代或被一个或两个烷基或苯基取代的氨基或酰氨基。应当指出，羧基基团可被盐化，优选用碱金属(钠、钾)，或者被酯化，例如用烷基或苯基。
在式(I)中，当x大于1时，位于两个相邻碳原子上的两个基团R可以通过具有3-5个碳原子的亚烷基、烯撑或烯叉彼此连接以形成具有5-7个原子的饱和、不饱和或芳族环一个或多个(优选2或3个)碳原子可以被杂原子优选氧原子替换。
在本发明的上下文中，术语“烷基”是指含1至15个碳原子并且优选1或2至10个碳原子的线性或支化烃链。
术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中术语烷基具有以上给出的含义。烷氧基基团的优选例子是甲氧基或乙氧基基团。
术语“烯基”是指含2-15个碳原子，含一个或多个双键，优选1-2个双键的线性或支化烃基。
术语“环烷基”是指含3-8个碳原子的环状烃基，优选环戊基或环己基。
术语“芳基”是指含6-12个碳原子的单环或多环芳族基团，优选单环或双环的，优选苯基或萘基。
术语“芳基烷基”是指带有单环芳族环并含有7-12个碳原子的线性或支化烃基，优选苄基。
术语“卤代或全卤代烷基”是指下述基团之一-CX3、-[CX2]p-CX3或-CpHaFb，其中所述基团X表示卤素原子，优选氯或氟原子；p表示1-10的数，b表示3-21的数，并且a+b＝2p+1。
在其中x大于1的情况下，位于两个相邻碳原子上的两个基团R可经由亚烷基、烯撑或烯叉基团彼此连接以形成具有5-7个原子的饱和、不饱和或芳族环，由此形成双环。优选的双环骨架的例子如下
特别适用于实施本发明方法的化合物对应于式(I)，其中可以相同或不同的R表示 -氢原子， -羟基基团， -含1-6个碳原子且优选1-4个碳原子的线性或支化烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基， -含2-6个碳原子且优选2-4个碳原子的线性或支化烯基，例如乙烯基、烯丙基， -含1-6个碳原子且优选1-4个碳原子的线性或支化烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基， -苯基基团， -卤素原子，优选氟、氯或溴原子。
关于x的定义，x有利地等于0、1或2，更优选等于1。
本发明优选地适用于对应于式(I)的化合物，其中R表示氢原子、含1-4个碳原子的烷基且x等于1。
作为对应于式(I)的化合物的示例，可以提及 -对应于其中x等于0的式(I)的那些，例如 ·苯酚， -对应于其中x等于1的式(I)的那些，例如 ·焦儿茶酚 ·雷琐酚 ·邻甲酚 ·间甲酚 ·2-乙基苯酚 ·3-乙基苯酚 ·2-丙基苯酚 ·2-仲丁基苯酚 ·2-叔丁基苯酚 ·3-叔丁基苯酚 ·2-甲氧基苯酚(愈创木酚) ·3-甲氧基苯酚 ·2-乙氧基苯酚(guétol) ·2-异丙氧基苯酚 ·水杨醛 ·水杨酸甲酯 ·2-氯苯酚 ·3-氯苯酚 ·3-硝基苯酚 -对应于其中x等于2的式(I)的那些，例如 ·2，3-二甲基苯酚 ·2，5-二甲基苯酚 ·3，5-二甲基苯酚 ·2-羟基-5-乙酰氨基苯甲醛 ·2-羟基-5-乙氨基苯甲醛 ·2，3-二氯苯酚 ·2，5-二氯苯酚 ·3，5-二氯苯酚 ·连苯三酚 -对应于其中x等于3的式(I)的那些，例如 ·2，3，5-三甲基苯酚 ·3，5-二叔丁基苯酚 ·2，3，5-三氯苯酚 -对应于具有萘基的式(I)的那些，例如 ·1-萘酚 ·2-萘酚 ·1，2-二羟基萘 ·1，5-二羟基萘 ·2，3-二羟基萘 ·2，6-二羟基萘 ·2，7-二羟基萘 ·6-溴-2-萘酚 -对应于具有苯核链接

的式(I)的那些 ·2-苯氧基苯酚 ·3-苯氧基苯酚。
在上面列出的化合物中，优选使用的带有至少一个羟基的芳族化合物是苯酚、邻甲酚、间甲酚、3-乙基苯酚、2-叔丁基苯酚、愈创木酚、guétol。
本发明方法所优选应用的化合物是愈创木酚和guétol。
根据本发明的方法，羟基化芳族化合物和乙醛酸的缩合在液相中在碱性试剂存在下进行。
作为碱性试剂，优选使用碱金属氢氧化物，其尤其可以是氢氧化钠或氢氧化钾。出于经济的原因，优选选择氢氧化钠。
碱的存在一方面导致羟基化芳族化合物并且另一方面导致羧基官能团的盐化。
所用的碱金属氢氧化物溶液具有通常为10-50％重量的浓度。
引入到反应介质中的碱金属氢氧化物的量考虑了用于盐化羟基化芳族化合物的羟基官能团和乙醛酸的羧基官能团所需的量。
通常，碱金属氢氧化物的量的范围为化学计量的80％-120％。
乙醛酸可以以水溶液形式使用，浓度为例如15-70％重量。优选浓度为大约50％重量的商用溶液。
乙醛酸与羟基化芳族化合物反应。羟基化芳族化合物和乙醛酸之间的摩尔比为1.0-4.0。
羟基化芳族化合物的浓度优选为0.5-1.5摩尔/升，更特别地为大约1摩尔/升。
一种可能的变化形式在于，如WO99/65853中所述在二羧酸类型的催化剂优选草酸存在下进行该反应。
所用催化剂的量，以催化剂的摩尔数和乙醛酸的摩尔数之间的比例表示，有利地选择0.5％-2.5％，优选1％-2％。
反应温度有利地选择20℃-90℃，优选30℃-40℃。
在大气压下，但在惰性气体的受控气氛下，优选氮气或者任选地稀有气体特别是氩气下进行反应。优选选择氮气。
优选地，羟基化芳族化合物和碱预先混合。这种变化形式使得能够在乙醛酸的放热盐化反应过程中更好地控制温度。
因而，根据该方法的一种优选实施方式，羟基化芳族化合物首先与水溶液形式的碱金属氢氧化物接触。
所产生的溶液随后与乙醛酸接触，并且所获得的混合物随后被引入到活塞流反应器中。
所获得的混合物具有1.5-3mPa.s的20℃的粘度。
所述混合物的引入流量为0.010-20m3/h。
在反应器中的停留时间优选为10分钟至2小时。
在反应结束时，所获得的对羟基扁桃酸型化合物按照常规分离技术以盐化的形式从反应混合物中分离出，所述分离尤其通过结晶或使用合适有机溶剂的萃取来进行。
本发明的方法导致产生可由下式(II)表示的任选取代的对羟基扁桃酸型化合物
在所述式(II)中，R和x具有在式(I)中给出的含义。
这些产物是特别有益的，因为它们尤其是用于通过还原获得羟基芳基乙酸或通过氧化获得羟基芳基乙醛酸(＝羟基芳基-α-氧代乙酸)或羟基芳族醛的中间体。
本发明的优选应用是通过根据本发明获得的式(II)的化合物的氧化制备羟基芳族醛。
之前获得的反应混合物可以原样使用。但是，优选回收未反应的羟基化芳族化合物。
为此可以实施现有技术中描述的处理，尤其是FR-A 2379501中所描述的。
这在于添加无机酸如盐酸或硫酸，以调整pH值到5至7，然后将未反应的羟基化芳族化合物萃取到有机溶剂尤其是醚，甲苯等中。
在萃取之后，分离水性相和有机相。
水性相包含对羟基扁桃酸型化合物(II)，其随后将被氧化。
该氧化可根据文献中描述的技术进行。因此，可以参考P.HEBERT[Bull.Soc.Chim.法国，27，第45-55页(1920)]和NAGAI SHIGEKI等[JP-A 76/128934]。该氧化通常在压力下使用氧或空气，在碱性介质中并且在合适的催化剂如铬、钴、铜、钒或锇的衍生物的存在下进行。
因而，本发明使得能够容易地获得4-羟基苯甲醛和香草醛以及其类似物，例如3-乙基香草醛、3-异丙基香草醛，这分别通过氧化对羟基扁桃酸和4-羟基-3-甲氧基扁桃酸、3-乙氧基-4-羟基扁桃酸和4-羟基-3-异丙氧基扁桃酸而获得。
在其中实施本发明方法的反应器是活塞流反应器。
通常，该反应器将具有大于3的长度/直径比。它尤其可以是长度/直径比为4-30并且特别是5-10的管式反应器。
有利地，所述管式反应器的形成要具有低填塞，例如在其折迭时。
反应器的材料无特别限制。对其的选择要使得在反应条件下其为惰性。通常选择由不锈钢制成的反应器。
管式反应器通常水平布置。但是，为了适应空间限制，还可以设想提供垂直或倾斜布置的反应器。优选地，该反应器是垂直布置的。
在倾斜或垂直(立式)反应器的情况下，优选从底部向反应器喂料，以便于除气操作。
有利地，一个或多个带孔版与反应物入口邻近布置，以确保在反应器的这个截面中的流体的良好均匀性。
有利地，管式反应器为柱的形式。其配备有反应混合物的出口及反应物的入口的导管。反应物通过常规手段喂入，例如泵，更特别地是离心泵或者正位移泵。
原则上，优选仅仅在液相中在无气相的条件下工作。
该管式反应器可配备填充物。
反应器中填充物的存在产生湍流，这确保了反应混合物在所有的反应器的截面上的均匀性。所述填充物因而使得能够保持活塞流性质，甚至是对于低的流速来说，例如mm/s级。
填充物材料并不是关键，只要在反应条件下它相对于反应混合物是惰性的。通常，其涉及材料如玻璃、金属尤其是不锈钢、碳、聚合物或陶瓷。
可设想不同类型的填充物。
其可涉及松散(en vrac)填充物，它由小物体构成，例如为环、板、球或中空圆柱体的形式，利用其填充反应器的全部或者部分。
优选地，填充物在反应器中邻近反应物入口布置。
在垂直布置的反应器的情况下，填充物优选在反应器的整个高度上布置。因而需要提供合适的支持物，例如为托架的形式，以固定填充物。
由包含按照精确角度排列并且以复合方式布置的导叶片的混合元件构成的静态混合器型填充物是特别优选的。这种类型的填充物例如由SULZER公司以名称SMV和SMX销售。
对于这些填充物的描述，可以参考文章“Don’t Be Baffled ByStatic Mixers(不要被静态混合器困扰)”，由Chemical Engineering出版，2003年5月。
从实际角度，当雷诺数大于2000并且优选大于5000时，选择无填充物的线性管，其本身折迭并且水平或垂直布置。
当雷诺数小于2000时，优选使用带有填充物的反应器。
应当指出，当反应器是本身折迭的管时，可以部分地为其配备填充物。在所述管的每个拐弯处之后，在位于两个相继拐弯处之间的管的全部或部分直线长度上，引入等效长度的填充物段，例如为管直径的3-6倍。
附图示出了可用于实施本发明方法的设备的类型。
图1表示由同心管形成的管式反应器。
因而，所述反应器由管(1)构成，在所述管的内部流通着在(6)进入的混合反应物及在(7)离开的产物。
在(4)进入且在(5)离开的在护套(2)中流通的载热流体确保了热交换。其通常是水或合适的有机溶剂，例如芳族醚如联苯醚和/或苄基醚、环烷和/或石蜡油、石油蒸馏残余物等。
所述管在每个拐弯处(3)之后可包含填充物段。
图2示出了柱(10)形式的反应器，所述柱配备有护套(11)或者任何合适的等效装置，在其中流通着在(12)进入且在(13)离开的载热流体。
所述柱配备有填充物(14)。
反应物在(15)被引入，而产物在(16)离开。
应当指出，本发明并不排除其中由图3所示的管式反应器为立式多管护栅(calandre)交换器类型的情况。
它包括反应物引入区(20)、中心区(21)和反应物排出区(22)。所述中心区包括平行管(23)束，每个管包括通到入口区的入口和通到出口区的出口。
在(24)进入且在(25)离开的载热流体在围绕所述管的护栅(28)中流通。
反应物在(26)被引入，而产物在(27)离开。
所述管可以或者可不配备填充物。
所提出的设备特别可用于所述的方法，因为其使得能够对于要求长停留时间的反应来说以低流速保持活塞流。
而且，其使得能够限制导致不希望的次生化合物的后续反应。
通过以下述的本发明优选实施方式为例来更详细地解释本发明，其并不意味着任何限制。
实施例 除非另外指出，所指的百分数均基于重量计。
在实施例中，所获得的转化率、收率和选择性被定义。
转化率(TT)对应于被转换的反应物(乙醛酸)的摩尔数与所涉及反应物(乙醛酸)的摩尔数之间的比值。
选择性(RT)对应于所形成的产物(4-羟基-3-甲氧基扁桃酸)的摩尔数与被转换的反应物(乙醛酸)的摩尔数之间的比值。
实施例1 将下述物质喂入配备有护套、pH电极、温度探针、冷凝器、惰性气体入口和机械搅拌的6升反应器中 -41kg/h蒸馏水， -8.9kg/h的30％重量的氢氧化钠水溶液， -5.48kg/h的愈创木酚， -3.85kg/h的50％重量的乙醛酸水溶液。
然后将这种溶液以58l/h的流量喂入如图2所示的管式反应器中，所述管式反应器具有大约15升的体积(2m长且直径为100mm)，填充有Sulzer SMX填充物。
活塞反应器的温度保持在38℃。
在这些条件下，在反应器中的停留时间为16分钟，并且雷诺数为140。
在管式反应器的出口，通过高效液相色谱法分析反应产物。
所得结果汇集在下表中。
未观察到反应器的积垢，即使是在几个月之后。
实施例2(对比例) 重复实施例1，不同之处在于来自第一反应器的反应混合物并不被引入到管式反应器中，而是引入到配备有具有4个斜桨的叶片式搅拌器的完全搅拌类型的两个反应器的级联中，每个反应器具有10升的体积。
在最后一个反应器的出口，通过高效液相色谱法分析反应产物。
所得结果汇集在下表中。
表(I) 可以看出，对于相同的转化率来说，对于所希望产物4-羟基-3-甲氧基扁桃酸的选择性在管式反应器中高于完全搅拌类型的反应器的级联。
包含填充物的管式反应器的使用因而使得能够提高制备对羟基扁桃酸型化合物如4-羟基-3-甲氧基扁桃酸的方法的选择性。
权利要求
1.制备任选取代的对羟基扁桃酸型化合物及其衍生物的方法，包括在水中在碱性试剂的存在下缩合带有至少一个羟基并且其对位未取代的芳族化合物与乙醛酸，其特征在于该反应在活塞流反应器中进行。
2.权利要求1的方法，其特征在于当该反应器中的所述流具有大于或等于2000并且优选大于5000的雷诺数时，该反应器不包含填充物。
3.权利要求1的方法，其特征在于当该反应器中的所述流具有小于2000的雷诺数时，该反应器包含填充物。
4.权利要求2和3之一的方法，其特征在于该反应器具有4-30的长度/直径比。
5.权利要求4的方法，其特征在于该反应器具有5-10的长度/直径比。
6.权利要求1-5之一的方法，其特征在于该反应器是由同心管形成的管式反应器、柱形式的反应器或者包含集合成束的管的管式反应器。
7.权利要求6的方法，其特征在于该反应器是柱式反应器。
8.权利要求3的方法，其特征在于该填充物是静态混合器型的填充物。
9.权利要求3的方法，其特征在于该填充物由包含以精确角度排列并且以复合方式排列的导叶片的混合元件构成，并且由SULZER公司以名称SMV和SMX销售。
10.权利要求1-9之一的方法，其特征在于该羟基化芳族化合物对应于下式(I)
在所述式中
-至少羟基的对位是未取代的，
-R表示氢原子或一个或多个相同或不同的取代基，
-x是环上取代基的数目，其为小于或等于4的数，
-当x大于1时，位于两个相邻碳原子上的两个基团R可与带有它们的碳原子一起形成具有5-7个原子并且任选地包含一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族环。
11.权利要求10的方法，其特征在于该羟基化芳族化合物对应于式(I)，其中相同或不同的基团R代表氢原子、烷基、烯基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基基团、羟基基团、硝基、卤素原子、卤代或全卤代烷基基团、甲酰基、具有2-6个碳原子的酰基；任选地被盐化或酯化的羧基基团；氨基或酰氨基，其未被取代或被一个或两个烷基或苯基基团取代。
12.权利要求10的方法，其特征在于式(I)的羟基化芳族化合物是苯酚、邻甲酚、间甲酚、3-乙基苯酚、2-叔丁基苯酚、愈创木酚、guétol。
13.权利要求1-11之一的方法，其特征在于式(I)的羟基化芳族化合物和乙醛酸之间的摩尔比为1.0-4.0。
14.权利要求13的方法，其特征在于在20℃的混合物的粘度是1.5-3mPa。
15.权利要求1-14之一的方法，其特征在于反应的温度为20℃-90℃，优选30℃-40℃。
16.通过氧化根据权利要求1-15之一所述方法获得的任选取代的对羟基扁桃酸型化合物制备4-羟基芳族醛的方法。
17.权利要求16的方法，其特征在于将4-羟基-3-甲氧基扁桃酸氧化成香草醛。
18.权利要求16的方法，其特征在于将3-乙氧基-4-羟基扁桃酸氧化成乙基香草醛。
全文摘要
本发明涉及用于制备任选取代的对羟基扁桃酸型化合物及其衍生物的方法。本发明的扁桃酸型化合物的制备方法包括在水中在碱性试剂的存在下缩合带有至少一个羟基并且其对位未取代的芳族化合物与乙醛酸，其特征在于该反应在活塞流反应器中进行。
文档编号C07C45/29GK101835734SQ200880112636
公开日2010年9月15日 申请日期2008年12月9日 优先权日2007年12月18日
发明者B·埃尼契, P·皮蒂奥, J-L·格里奈森 申请人:罗地亚管理公司