专利名称：一种盐酸头孢他美酯化合物及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，属于医药技术领域。
背景技术：
盐酸头孢他美酯，其化学名称为(6R， 7R) —3—甲基一7—[ (Z) —2— (2
一氨基一4一噻唑基)一2— (甲氧亚氨基) 一乙酰氨基]一8—氧代一5—硫杂一1
一氮杂双环[4， 2， 0]辛一2—烯一2—甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，分子式
C20H25N5O7S2 HC1 ，分子量548.04，结构式为 H艮,S、
、 H H
N-
-C—CONH-II
HC1
O' y -CH3
、,
COOCH2OOCC(CH3》
为口服第三代广谱头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很 强的抗菌活性，对细菌产生的P-内酰胺酶稳定。临床上适用于敏感菌引起的下 呼吸道感染、耳、鼻、喉感染和泌尿系统感染等。
关于盐酸头孢他美酯的合成方法，在《贵州医学院学报》2006年31巻5期 报到了在极性非质子性溶剂N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在一定反应温度和反应 时间下，用三乙胺做催化剂，反应温度20-23。C，以头孢他美与特戊酸碘甲酯为 原料，合成头孢他美特戊酰氧甲酯。该方法制备的盐酸头孢他美酯纯度较低， 达不到制剂标准要求的限度，很难制备出合格的制剂，而一般的溶解结晶精制 方法，并不能从根本上提高其纯度。
发明内容
3本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种盐酸头孢他美酯化合 物的精制纯化方法，从根本上大大提高了盐酸头孢他美酯的纯度，保证了制剂
的质量。
本发明提供的盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，该方法是将现有技术制备 的盐酸头孢他美酯粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的盐酸头孢他美酯化合 物将盐酸头孢他美酯粗品溶于甲醇或乙醇中，加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液， 搅拌反应，水解得头孢他美钠或钾盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入碘代酯， 在有机溶剂存在的条件下反应，得到头孢他美酯；头孢他美酯溶于异丙醇中， 滴加盐酸，加入环己垸搅拌，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得盐酸头孢他美 酯。
上述所述的精制方法，碘代酯为特戊酸碘甲酯ICH2OOCC(CH3)3。 上述所述的精制方法，有机溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、三氯甲烷、 乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙醚、乙腈、二氯 甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺及 它们的混合物。
上述所述的精制方法，氢氧化钾或氢氧化钠与盐酸头孢他美酯的摩尔比为 2-5: 1，反应温度为-10-30。C。
上述所述的精制方法，碘代酯与盐酸头孢他美酯的摩尔比为1-3: 1。 上述所述的精制方法，盐酸与盐酸头孢他美酯的摩尔比为1-2: 1。 上述所述的盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，优选地，具体操作步骤为 (1)将盐酸头孢他美酯粗品溶于甲醇或乙醇中，加入氢氧化钠或氢氧化钾
溶液，于-10-3(TC温度下搅拌反应60分钟，水解析出结晶，过滤，洗涤，干燥， 得头孢他美钠或钾盐；(2) 将头孢他美钠或钾盐溶于水中，加活性炭吸附，过滤，然后加入特戊
酸碘甲酯ICH2OOCC(CH3)3和有机溶剂，室温搅拌反应60分钟，再加入乙酸乙 酯和水，搅拌萃取，分层，有机相分别用水和饱和碳酸钠溶液洗涤，再用固体 干燥剂，如无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙等干燥，过滤，减压浓縮， 干燥，得头孢他美酯。
(3) 头孢他美酯溶于异丙醇中，缓慢滴加盐酸，搅拌反应60分钟，加入环 己垸搅拌，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得盐酸头孢他美酯。
本发明提供的盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，解决了目前技术合成的盐 酸头孢他美酯纯度低的缺点，提高了临床制剂的质量，保障了用药的安全性； 该方法工艺简单，操作方便，成本低，适合于规模化生产。
具体实施例方式
以下通过具体实施方式
进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解 为对本发明保护范围的限制。 实施例1
(1) 将盐酸头孢他美酯粗品100g溶于600ml甲醇中，加入2mol/L氢氧化 钠溶液230ml，于室温下搅拌反应60分钟，水解析出结晶，过滤，水洗涤，50 。C减压干燥，得头孢他美钠盐95.4g，收率95.4%;
(2) 将头孢他美钠盐溶于800ml水中，加8g活性炭吸附30分钟，过滤脱 碳，然后加入特戊酸碘甲酯88.3g和N,N-二甲基甲酰胺300ml，室温搅拌反应 60分钟，再加入600ml乙酸乙酯和100ml水，搅拌萃取，分层，有机相分别用 400ml水和饱和碳酸钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮，蒸除 有机溶剂，5(TC减压干燥，得头孢他美酯89.5g，收率93.8%;(3)将头孢他美酯溶于500ml异丙醇中，缓慢滴加5mol/L盐酸溶液，搅拌 反应60分钟，加入环己焼800ml搅拌，析出结晶，过滤，水洗涤，5(TC减压干 燥，得盐酸头孢他美酯84.5g，收率94.4%。
实施例2
(1) 将盐酸头孢他美酯粗品100g溶于800ml乙醇中，加入2mol/L氢氧化 钾溶液250ml，于室温下搅拌反应60分钟，水解析出结晶，过滤，水洗涤，50 。C减压干燥，得头孢他美钾盐96.7g，收率96.7%;
(2) 将头孢他美钾盐溶于1000ml水中，力B 10g活性炭吸附30分钟，过滤 脱碳，然后加入特戊酸碘甲酯102.2g和N,N-二甲基亚砜500ml，室温搅拌反应 60分钟，再加入800ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌萃取，分层，有机相分别用 600ml水和饱和碳酸钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮，蒸除 有机溶剂，50。C减压干燥，得头孢他美酯90.6g，收率93.7%;
(3) 将头孢他美酯溶于700ml异丙醇中，缓慢滴加2mol/L盐酸溶液，搅拌 反应60分钟，加入环己烷1000ml搅拌，析出结晶，过滤，水洗涤，5(TC减压 干燥，得盐酸头孢他美酯87.4g，收率96.5%。
权利要求
1、一种式(I)所示结构的盐酸头孢他美酯化合物及其制法，其特征在于包括如下步骤将盐酸头孢他美酯粗品溶于甲醇或乙醇中，加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液，搅拌反应，水解得头孢他美钠或钾盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入碘代酯，在有机溶剂存在的条件下反应，得到头孢他美酯；头孢他美酯溶于异丙醇中，滴加盐酸，加入环己烷搅拌，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得盐酸头孢他美酯。
2、 如权利要求1所述的盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，其特征在于碘代酯 为特戊酸碘甲酯。
3、 如权利要求1所述的盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，其特征在于有机溶 剂选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸 甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基 甲酰胺、N,N-二甲基亚砜、，N，N-二甲基乙酰胺及它们的混合物。
4、 如权利要求1所述的盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，其特征在于氢氧化 钾或氢氧化钠与盐酸头孢他美酯的摩尔比为2-5: 1，反应温度为-10-3(TC。
5、 如权利要求1所述的盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，其特征在于碘代酯 与盐酸头孢他美酯的摩尔比为1-3: 1。
6、 如权利要求1所述的盐酸头孢他美酯化合物的精制方法，其特征在于盐酸与 盐酸头孢他美酯的摩尔比为1-2: 1。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸头孢他美酯化合物及其制法，该方法是将现有技术制备的盐酸头孢他美酯粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的盐酸头孢他美酯化合物将盐酸头孢他美酯粗品溶于甲醇或乙醇中，加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液，搅拌反应，水解得头孢他美钠或钾盐；加活性炭吸附，过滤，然后加入碘代酯，在有机溶剂存在的条件下反应，得到头孢他美酯；头孢他美酯溶于异丙醇中，滴加盐酸，加入环己烷搅拌，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得盐酸头孢他美酯。
文档编号C07D501/00GK101550146SQ200910014979
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月7日 优先权日2009年5月7日
发明者郑仙锋 申请人:郑仙锋