专利名称：雷贝拉唑钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种雷贝拉唑钠原料药的制备 方法。
背景技术：
H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂是治疗与胃酸相关消化性疾病最常用的2 种药物，它们均升高胃pH,但质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，强烈抑制 胃酸分泌，并使胃PH产生较大且持久的升高。雷贝拉唑钠是一种新型的质子 泵抑制細，可用于治疗胃酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、 卓艾氏综合征等。与奥美拉唑相比，雷贝拉唑钠抑制^/1(+-八7 酶作用更强， 而且抑制可恢复；对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺 杆菌(HP)作用。本品于1997年首次在日本上市，目前已在世界主要国家上 市。
关于雷贝拉唑钠制备的专利文献比较多，如US5045552、US20050234103、 W02006117802、 US20080161579、 W02006024890、 W003101452等等，这些专 利中都是用氢氧化钠与雷贝拉唑在醇或水中反应生成雷贝拉唑钠，但都存在 一定的问题
—(1)用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后采用冻干的方法获得雷贝 拉唑钠，如专利W003101452。此方法存在设备投资大、能耗高、生产周期长 等弱点。
(2)用氢氧化钠水溶液或醇溶液与雷贝拉唑反应，然后反复浓縮，残留
4物再用其他溶剂结晶，得雷贝拉唑钠，如专利US5045552、 US20050234103、 US20080161579、 W02006024890。此方法需要反复浓缩，容易使产品分解、变 色；另外浓縮残留物为糖浆状，容易粘附在反应容器壁和搅拌上，在用其他 溶剂结晶时，可能出现结晶不完全，收率低，能耗高。
(3)用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后用二氯甲烷萃取，浓縮掉 二氯甲垸，用乙酸乙酯溶解浓縮物，再用惰性溶剂使雷贝拉唑钠析出，如专 利W02006117802。由于雷贝拉唑钠在水中的溶解度比较大，在萃取时需要先 用大量的氯化钠使体系饱和，再用大量的二氯甲烷提取，因此废水中含大量 的氯化钠，难处理，并且同样存在需要浓縮的问题。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明要解决的技术问题是针对现有的雷贝 拉唑钠制备工艺中存在的种种不足之处，本发明提供一种免浓縮的雷 贝拉唑钠的制备方法。
为了克服背景技术中存在的缺陷，本发明解决其技术问题所采用 的技术方案是 一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤-
(1) 、将起始原料雷贝拉唑溶解或悬浮于A类溶剂中，加入含有钠离子
的碱性物质使雷贝拉唑完全溶解，在10 60。C温度下搅拌保温反应1. 5 2. 5 小时，得到溶液I;
(2) 、将步骤(l)所得溶液I用活性炭脱色处理0. 5 1小时，再进行过 滤处理；
(3) 、将步骤(2)所得滤液与B类溶剂混合形成得悬浊液；
(4) 、将步骤(3)所得悬浊液进行固液分离，得固体；
(5) 、将步骤(4)所得固体在适当的温度和减压下烘干，得产品。
5本发明中的制备过程中所涉及的化学反应是如下<image>image see original document page 6</image>
NaX中的X包括但不限于FT、 H2『、—0CH3、 —0CH线、—0H。 本发明中所述步骤(1)中含钠离子的碱性物质的用量为雷贝拉唑 的0.95 2.0当量数，所述步骤(1)中含钠离子的碱性物质的优选用 量为雷贝拉唑的0. 98 1.06当量数，雷贝拉唑的与NaX的反应中只释放
一水
氢离子，雷贝拉唑的当量为359. 44/1=359. 44。 本发明中所述的步骤(1)温度优选20 4CTC。 本发明中所述的含有钠离子的碱性物质的为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、 氨基钠、氢氧化钠或叔丁醇钠，氢化钠的当量为24/1=24，甲醇钠的当量为 54/1=54，乙醇钠的当量为68/1=68，氨基钠的当量为39/1=39，氢氧化钠的 当量为40/1=40，叔丁醇钠的当量为96/1=96。
本发明中步骤(1)中所述的A类溶剂为酯类溶剂中的乙酸乙酯、 乙酸丁酯或乙酸异丙酯，A类溶剂为芳香烃溶剂中的苯、甲苯或二甲苯，A 类溶剂为氯代烷烃溶剂中的二氯甲垸、二氯乙烷或氯仿，A类溶剂为酯类 溶剂中的乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯中的两种混合液，A类溶剂为 芳香烃溶剂中的苯、甲苯或二甲苯中的两种混合液，A类溶剂为氯代烷烃 溶剂中的二氯甲垸、二氯乙烷或氯仿中的两种混合液。
本发明中所述步骤(3)中B类溶剂为石油醚、异丙醚、乙醚、甲基 叔丁基醚、正己垸、正庚烷或环己垸。
有益效果本发明成盐反应所用的A类溶剂和含有钠离子的碱性物质或所用A类溶剂和所用含有钠离子的碱性物质之间的组合，与现有文献资料
报道的不同；反应生成的雷贝拉唑钠溶液无需浓縮、萃取或冻干，直接与B 类溶剂混合即可使雷贝拉唑钠固体析出。该法操作简单，收率高，利于实现 工业化生产。所得产品为白色至类白色无定型粉末，水分《3.0。/。(KF)，纯度 >99. 5%(HPLC)，残留溶剂符合中国药典2005版二部附录，P和ICH关于药 品中溶剂残留量的要求，溶液澄清，溶液色泽浅于黄色1号标准比色液。所 得产品质量能够满足注射用雷贝拉唑钠的质量要求。
具体实施例方式
实施例1
将20g雷贝拉唑和80ml乙酸丁酯投入反应瓶中，搅拌下加入甲醇钠 3. 18g， 20g雷贝拉唑的当量数为0.0557， 3. 18g甲醇钠的当量数为0. 0588， 甲醇钠的当量数与雷贝拉唑的当量数之比为1. 05，于室温搅拌反应2小时， 加入lg活性炭脱色0.5小时，抽滤，滤液与200ml异丙醚混合，于室温下搅 拌2小时，抽滤，用适量异丙醚洗涤滤饼，烘干得类白色粉末20.2g，收率 95.2%，水分1.2% (KF)，纯度99. 7% (HPLC)。 实施例2
将20g雷贝拉唑和80ml乙酸乙酯投入反应瓶中，搅拌下加入氨基钠 2.3g， 20g雷贝拉唑的当量数为0.0557， 2. 3g氨基钠的当量数为0. 0589，氨 基钠的当量数与雷贝拉唑的当量数之比为1.05，于室温搅拌反应2小时，加 入lg活性炭脱色0.5小时，抽滤，滤液与200ml石油醚混合，于室温下搅拌 2小时，抽滤，用适量石油醚洗涤滤饼，烘干得类白色粉末20. 5g，收率96. 6%，水分1.5% (KF)，纯度99. 5% (HPLC)。在 实施例3
将20g雷贝拉唑和80ml 二氯乙烷投入反应瓶中，搅拌下加入氢化钠(含 量60%) 2.3g， 20g雷贝拉唑的当量数为0.0557，氢化钠(含量60%) 2. 3g 的有效当量数为0. 0575，氢化钠的当量数与雷贝拉唑的当量数之比为1. 03， 于室温搅拌反应2小时，加入lg活性炭脱色0.5小时，抽滤，滤液与200ml 正庚烷混合，于室温下搅拌2小时，抽滤，用适量正庚垸洗涤滤饼，烘干得 白色粉末20.0g，收率94.2%，水分1.0% (KF)，纯度99. 84. 0% (HPLC)。 实施例4
将20g雷贝拉唑和80ml乙酸异丙酯和苯的混合溶剂投入反应瓶中，搅 拌下加入乙醇钠4. 0g， 20g雷贝拉唑的当量数为0. 0557， 4. 0g乙醇钠的当量 数为0.0589,乙醇钠的当量数与雷贝拉唑的当量数之比为1.06，于室温搅拌 反应2小时，加入lg活性炭脱色0. 5小时，抽滤，滤液与200ml甲基叔丁基 醚混合，于室温下搅拌2小时，抽滤，用适量甲基叔丁基醚洗涤滤饼，烘干 得类白色粉末20.0g，收率94. 2%，.水分1.4% (KF),纯度99. 6% (HPLC)。 实施例5
将20g雷贝拉唑和80ml氯仿和二甲苯的混合溶剂投入反应瓶中，搅拌 下加入氢氧化钠3, 5g， 20g雷贝拉唑的当量数为0. 0557， 3. 5g氢氧化钠的当 量数为0.0875，氢氧化钠的当量数与雷贝拉唑的当量数之比为1.57，于室温 搅拌反应2小时，加入lg活性炭脱色0.5小时，抽滤，滤液与200ml环己烷 混合，于室温下搅拌2小时，抽滤，用适量环己烷洗涤滤饼，烘干得类白色 粉末20.0g，收率94. 2%，水分2.6。/。(KF)，纯度99. 5% (HPLC)。 实施例6将20g雷贝拉唑和80ml氯仿和二甲苯的混合溶剂投入反应瓶中，搅拌 下加入叔丁醇钠5. 6g， 20g雷贝拉唑的当量数为0. 0557， 5. 6g叔丁醇钠的当 量数为0.0583，氢氧化钠的当量数与雷贝拉唑的当量数之比为1.04，于室温 搅拌反应2小时，加入lg活性炭脱色0. 5小时，抽滤，滤液与200ml环己垸 混合，于室温下搅拌2小时，抽滤，用适量环己烷洗涤滤饼，烘干得类白色 粉末20.0g，收率94. 2%，水分2.6。/o(KF)，纯度99. 5% (HPLC)。
权利要求
1、一种雷贝拉唑钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)、将起始原料雷贝拉唑溶解或悬浮于A类溶剂中，加入含有钠离子的碱性物质使雷贝拉唑完全溶解，在10～60℃温度下搅拌保温反应1.5～2.5小时，得到溶液I；(2)、将步骤(1)所得溶液I用活性炭脱色处理0.5～1小时，再进行过滤处理；(3)、将步骤(2)所得滤液与B类溶剂混合形成得悬浊液；(4)、将步骤(3)所得悬浊液进行固液分离，得固体；(5)、将步骤(4)所得固体在减压下烘干，得雷贝拉唑钠。
2、 如权利要求1所述的雷贝拉唑钠的制备方法，其特征在于所述 步骤(1)中含钠离子的碱性物质的用量为雷贝拉唑的0.95 2.0当量数。
3、 如权利要求2所述的雷贝拉唑钠的制备方法，其特征在于所述 步骤(1)中含钠离子的碱性物质的优选用量为雷贝拉唑的0.98 1.06当 量数。
4、 如权利要求1所述的雷贝拉唑钠的制备方法，其特征在于所述 的步骤(1)温度优选20 40。C。
5、 如权利要求1所述的雷贝拉唑钠的制备方法，其特征在于所述的含有钠离子的碱性物质的为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氢氧化钠或 叔丁醇钠。 -
6、 如权利要求1所述的雷贝拉唑钠的制备方法，其特征在于步骤 (1)中所述的A类溶剂为酯类溶剂中的乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯，A类溶剂为为芳香烃溶剂中的苯、甲苯或二甲苯，A类溶剂为氯代烷烃溶剂 中的二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，A类溶剂为酯类溶剂中的乙酸乙酯、乙酸丁 酯或乙酸异丙酯中的两种混合液，A类溶剂为为芳香烃溶剂中的苯、甲苯或二甲苯中的两种混合液，A类溶剂为氯代垸烃溶剂中的二氯甲烷、二氯乙垸或氯 仿中的两种混合液。
7、如权利要求1所述的雷贝拉唑钠的制备方法，其特征在于所述 步骤(3)中B类溶剂为石油醚、异丙醚、乙醚、甲基叔丁基醚、正己垸、正 庚垸或环己烷。
全文摘要
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种雷贝拉唑钠原料药的制备方法，一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤(1)将起始原料雷贝拉唑溶解或悬浮于A类溶剂中，加入含有钠离子的碱性物质使雷贝拉唑完全溶解，在10～60℃温度下搅拌保温反应1.5～2.5小时，得到溶液I；(2)将步骤(1)所得溶液I用活性炭脱色处理0.5～1小时，再进行过滤处理；(3)将步骤(2)所得滤液与B类溶剂混合形成得悬浊液；(4)将步骤(3)所得悬浊液进行固液分离，得固体；(5)将步骤(4)所得固体在适当的温度和减压下烘干，得雷贝拉唑钠，解决雷贝拉唑钠制备工艺中存在的种种不足，本发明无需浓缩、萃取或冻干，直接与B类溶剂混合即可使雷贝拉唑钠固体析出。
文档编号C07D401/12GK101580502SQ20091003264
公开日2009年11月18日 申请日期2009年6月30日 优先权日2009年6月30日
发明者柏凤飞, 赵忠骏, 敖 陈, 马立新 申请人:常州康丽制药有限公司