专利名称：6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑合成方法的改进的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学合成领域，涉及阿尔茨海默病显像剂前体化合物的制备方 法。更具体的说，是述及阿尔茨海默病显像剂前体6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑的 制备方法。阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease，AD)亦称老年性痴呆症，是一种常见的中 枢神经系统退行性疾病，主要表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及性格改变等症 状。有关AD的发病机制，目前普遍认为是淀粉样蛋白(日-amylcidprotein，0-AP)病 因学说。当人体患有AD时，大脑内部会出现过量的日-AP，而这些蛋白质会在患者大脑内部 形成一种错误折叠的片状物，聚集在负责神经细胞间传导的突触表面，妨碍了神经元之间 的正常通信，从而阻止了“记忆”的产生。老年斑的主要成分，由淀粉样前体蛋白(APP)经 3 -分泌酶剪切加工后生成，在AD发病中起核心作用。因此，如果能定量测定脑内淀粉样物 质沉积物，将大大提高检测AD进展和评估治疗效果的能力。0 -样淀粉斑块显像剂对于AD 的早期诊断具有重要的临床意义。nC-6-0H-BTA常被用于PET显像中AD的定位诊断。6_羟基_2_(4，-氨基苯基) 苯并噻唑是显像剂的合成前体，同时也具有抗癌，杀菌的作用。文献J.Med. Chem. 2003,46(13) 2740-2754 报道，"C-6-0H-BTA 标记前体合成路 线 <formula>formula see original document page 3</formula>
发明内容
本发明的目的是对文献报道的合成工艺条件和制备方法进行改进，提供一种阿尔 茨海默病显像剂前体物2-(4’ -氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的新的制备方法，使之更加实用。
背景技术：
本发明的技术方案2-(4’ -氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的合成路线
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产物2，产物3，产物4的工艺与文献报道的相同，本发明采用氢碘酸，红磷为还原 齐U，与产物4加热回流反应3小时后，合成目标产物5。本发明的有益效果本发明合成2-(4’ -氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的路线，对 文献报道的路线进行改进。采用一锅法将脱甲基和硝基还原一步完成得到目标化合物。简 化了反应步骤，使用原料均为市售试剂，性质稳定，避免了文献中使用的三溴化硼和二氯化 锡，三溴化硼为强腐蚀性液体，毒性大，性质也不稳定；二氯化锡还原后得到四价锡盐形成 大量乳化液体，影响萃取分液，后处理很繁琐，本发明避免了这些步骤，步骤简单，后处理容 易，本文得到的黄色固体，mp 264-267°C，其结构经过MS，HNMR得到确证。
附图1 :6_羟基-2-(4’ -氨基苯基)苯并噻唑分子结构图。附图2 :N-(4'-甲氧基苯基)-4_硝基苯甲酰胺1H-NMR(DMSO)图。附图3 :N-(4'-甲氧基苯基)-4_硝基硫代苯甲酰胺1H-NMR(DMSO)图。附图4 6-羟基_2-(4，-氨基苯基)苯并噻唑1H-WR(DMSO)图。附图5 :6-羟基-2-(4’ -氨基苯基)苯并噻唑质谱图。
具体实施方式
N-(4’ -甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(2)的合成取化合物1(6. 20克，0. 05mmol)加入到75ml吡啶中，搅拌使完全溶解，分批加入对 硝基苯甲酰氯(9. 3克，0. 05mmol)，待溶解完全，升温加热回流2小时后冷却，将反应液倒入 150克的冰中，过滤，滤饼用水，5%的碳酸氢钠秩洗，再水洗至中性。干燥后得绿色粉末状固 体，甲醇重结晶，干燥。得绿色固体10.0克(产率为73. 5%),mp 199-202 °C ^H-NMR (300MHzDMS0-d6) 8 10. 472 (s, 1H，_NH)，8. 386 (d, J = 8. 5Hz，2H)，8. 18(d, J = 8. 4Hz，2H)，7. 69 (d, J = 8. 6Hz，2H)，6. 972 (d, J = 8. 4Hz，2H)，3. 755(s，3H，_0CH3)。N_(4’ -甲氧基苯基)-4_硝基硫代苯甲酰胺(3)的合成取产物2(27. 2克， 0.25mol)，溶解于200ml的氯苯中，分批加入Lawesson' s试剂(24. 3克，0. 081mol)。加 热回流反应4小时，蒸出100ml氯苯，冷却，过滤，干燥，用乙醇/水重结晶，得橙黄色固 体 20. 1 克(产率 70% )，mp 173-175 °C, 'H-NMR (300MHz DMS0_d6) 8 :12. 018 (s，1H，_NH)， 8. 316 (d, J = 8. 5Hz,2H)，8. 007-7. 978 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 787-7. 757 (d, J = 8. 6Hz,2H)， 7. 034-76. 983 (d, J = 8. 4Hz,2H)，3. 792 (s, 3H, _0CH3)。2-(4’ -硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑⑷的合成取产物3(5. 77克，0. 02mol)，加入13ml水、4ml的乙醇和6. 36克30%的氢氧化钠 溶液，搅拌使之完全溶解，将此溶液滴加到铁氰化钾水溶液(26. 3克的铁氰化钾溶于85ml 水)中，滴加完毕，在80-90°C加热反应30min，冷却至室温，过滤反应液，滤饼水洗，干燥后 得黄色固体(5. 65克)，用正丁醇重结晶，得产物4(3. 2克)，产率56%，mp 216_217°C，不 需精制直接向下反应。2-(4’ -氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(5)的合成取产物4 (1. 0克，3. 5mmol)，加入到12ml的乙酸中，加入1. 8克红磷和10ml的氢碘 酸(过量)，加热回流反应3小时，冷却，过滤，滤液浓缩得到黄色固体，10ml水溶解后，碳酸 氢钠调节PH8-9，用乙酸乙酯萃取(25ml X 4)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥 后，蒸干溶剂得 0. 80 克的黄色固体，mp264-267°C ；MS (EI)m/z 242. 0 ；1HNMR(300MHz, DMS0) 8 9. 694 (s, 1H, -OH)，7. 702-6. 627 (m, 7H, ArH)，5. 787 (br, 2H, _NH2)。
权利要求
本发明所说是一种阿尔茨海默病标记前体化合物2-(4’-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑合成方法的改进，其特征是工艺路线为采用对甲氧基苯胺(化合物1)为原料合成化合物2，化合物2合成化合物3，化合物3合成化合物4，化合物4加入红磷和氢碘酸，加热回流反应2小时，合成2-(4’-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(化合物5)。F2009100681257C0000011.tif
2.如权利要求1所述的化合物5的合成为取产物4(1. 0克，3. 5mmol)，加入到12ml的 乙酸中，加入1. 8克红磷和10ml的氢碘酸，加热回流反应3小时，冷却，过滤，滤液浓缩得到 黄色固体，碳酸氢钠水溶液调节PH8-9，用乙酸乙酯反复萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂得0. 80克的化合物5。
3.如权利要求2所述的化合物5合成的反应温度为25°C_150°C，优选130°C。
4.如权利要求2所述的化合物5合成的反应试剂为氢碘酸，氢溴酸，硫化氢等还原性 酸，优选氢碘酸。
5.如权利要求2所述的氢碘酸的浓度为20%-68%。
6.如权利要求2所述的化合物5合成的溶剂可以为甲醇、乙醇等低级醇，二甲基甲酰 胺、二甲基乙酰胺、乙酸、乙酸酐等极性溶剂。
全文摘要
本发明公开了一种阿尔茨海默病PET显像剂11C-6-OH-BTA前体6-羟基-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑的合成方法的改进。主要是对关键步骤脱甲基和硝基还原的步骤进行改进，以氢碘酸为还原剂，一锅法得到了脱甲基和硝基还原的产物，避免了三溴化硼和二氯化锡的使用。反应简单易行，原料易得，总收率高于文献报道。
文档编号C07D277/66GK101830864SQ20091006812
公开日2010年9月15日 申请日期2009年3月13日 优先权日2009年3月13日
发明者周晓靓, 施培基, 武明芬, 王浩, 王荣先 申请人:中国医学科学院放射医学研究所