白桦酸类似物、其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：白桦酸类似物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，更确切地说，是涉及一类经化学合成得到的白桦酸类似物、这些白桦酸类似物的制备方法、含有这些白桦酸类似物的药物组合物及这些白桦酸类似物用于抗肿瘤的用途。
背景技术：
：恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率呈逐年上升趋势。全世界60亿人口中，每年约新增800万癌症患者，600多万人死于癌症，几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡。卫生部统计，近年来，我国每年新增肿瘤患者达200万人，死亡130万人，肿瘤死亡已成为我国高死亡的病种之一，(王宇皎.世界临床药物，2003，24(6):382.)，肿瘤的治疗已成为全球热门课题。目前，肿瘤的治疗主要是综合治疗、手术、放疗、化疗等治疗相结合，以提高治愈率和改善患者生活质量。其中，药物治疗是癌症治疗的三大法宝之一，故理选用抗肿瘤药物是一个重要的临床问题。目前，抗肿瘤药物主要分为六大类烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物药、激素类和其它类(谢峻等.中草药，2007，38(2):285)。天然产物经过自然选择而具有特定的生物学功能。19812002年全世界发现的877种药用小分子新化学实体中，来源于天然产物的占61%。至1994年全世界批准广泛使用的92种抗肿瘤药中，约62种来源于天然产物；19951999年，3个天然产物的衍生物作为新抗肿瘤药上市，由此可见，天然产物是结构新颖和作用独特的抗肿瘤化合物的重要来源，而植物源抗肿瘤药物是其中最主要的一类。在人类治疗癌的过程中，植物的药用历史悠久，植物来源的抗肿瘤药物是当今抗肿瘤药物市场上增长快，销量大，倍受关注的一类药物，是当今乃至今后抗肿瘤药物研究的主要途经。抗肿瘤植物药和辅助化疗的中药主要包括紫杉醇、喜树碱、长春花碱、白藜芦醇、人参、鬼臼毒素、青蒿素、紫杉醇以及它们的一些衍生物等。它们在肿瘤治疗中疗效确切、不良反应小，成为抗肿瘤药物市场上的主角。在长期的应用中，这类药物同样出现了资源有限，毒副作用和耐药性的问题。如紫杉醇的需求造成了红豆杉资源的毁灭性破坏，红豆杉已经被列为我国一级保护珍稀濒危植物；其衍生物多西他塞有造成体液储留的副作用及剂量依赖性的骨髓抑制和神经毒性(NagarS等.DrugMetabMev，2006,38(3):393);鬼臼毒素的两个衍生物替尼泊苷和依托泊苷有骨髓抑制，胃肠道副作用；长春新碱周围神经毒性大等等。开发新型的抗肿瘤药物是药学工作者面临的紧迫任务。白桦酸(betulinicacid)，也称桦木酸，属五环三砲类化合物，化学名称hydroxy-lup-20(29)-en-28-oicacid，在自然界中分布非常广泛，它在白桦树皮中(桦木科植物)含量最为丰富，也存在于黄杞属、枣属(鼠李科)、蒲桃属(桃金娘科)、条纹乌木(柿科)、牡丹(牡丹科)和夹竹桃(夹竹桃属)等植物中。白桦酸的结构如下所示已有的研究结果表明，天然产物白桦酸具有抗HIV和抗肿瘤活性等生物活性，且具有新型结构和新颖作用机制的化合物，其天然来源广泛，半合成方法成熟，虽然白桦酸存在水溶性差，生物利用度低等问题，仍是寻找抗HIV和抗肿瘤药物的优秀的先导物。通过对白桦酸的结构修饰，一些白桦酸衍生物已被合成，活性已被测试，取得了一些研究成果，但抗肿瘤活性仍有待提高，尚存在疏水性强、吸收差、生物利用度低等问题，致使多年来还没有这类化合物进入临床研究结段，这就需要深入研究，继续寻找更好的抗肿瘤药物。发明人在研究白桦酸类似物的过程中，发现了抗肿瘤活性强，毒性低的白桦酸类化合物，部分化合物还具有良好的水溶性，适合制备药物制剂。
发明内容本发明的一个目的在于，公开了白桦酸类似物或其溶剂合物。本发明的另一个目的在于，公开了白桦酸类似物或其溶剂合物的合成方法。本发明的再一个目的在于，公幵了以白桦酸类似物或其溶剂合物为活性成分的药物组合物。本发明还有一个目的在于，公开了白桦酸类似物或其溶剂合物，作为抗肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗肺癌，前列腺癌，结肠癌，白血病，乳腺癌，肝癌，胃癌，胰腺癌，人恶性神经胶质瘤，脑瘤等药物方面的用途。本发明涉及通式(I)结构的化合物或其溶剂合物(I)其中n:2-10;X:0，NH;R,为一C(二CH2)CH3、—CH(CH3)2;&为-船2或其中R3,R4为氢，钠，钾具有代表性的化合物为3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-硝酸酯)丙基酯(HK-101)3-脱氧-3-氧代-白桦酸(4-硝酸酯)丁基酯(HK-102)3-脱氧-3-氧代-白桦酸(6-硝酸酯)己基酯(HK-103)3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-磷酸酯)丙基酯(HK-104)3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-磷酸酯)丙基酯单钾盐(HK-105)3-脱氧-3-氧代-白桦酸(4-磷酸酯)丁基酯(HK-106)3-脱氧-3-氧代-白桦酸(4-磷酸酯)丁基酯单钠盐(服-107)3-脱氧-3-氧代-白桦酸(10-磷酸酯)癸基酯(HK-108)3-脱氧-3-氧代-白桦酸(10-磷酸酯)癸基酯单钾盐(HK-109)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-硝酸酯)丙基酯(服-110)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-硝酸酯)丁基酯(服-111)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(8-硝酸酯)辛基酯(HK-112)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-磷酸酯)丙基酯(HK-113)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-磷酸酯)丙基酯钠钾盐(服-114)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-磷酸酯)丁基酯(服-115)3-脱氧_3-氧代-二氢白桦酸(4-磷酸酯)丁基酯二钠盐(服-116)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(9-磷酸酯)壬基酯(HK-117)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(9-磷酸酯)壬基酯二钾盐(HK-118)N-(3-硝酸酯丙基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(HK-119)N-(5-硝酸酯戊基)_3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(服-120)N-(3-磷酸酯丙基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(HK-121)N-(3-磷酸酯丙基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺单钠盐(HK-122)N-(5-磷酸酯戊基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(HK-123)N-(5-磷酸酯戊基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺单钾盐(HK-124)N-(4-硝酸酯丁基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-125)N-(6-硝酸酯己基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-126)N-(4-磷酸酯丁基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-127)N-(4-磷酸酯丁基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺二钠盐(服-128)N-(6-磷酸酯己基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(服-129)N-(6-磷酸酯己基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺钠钾盐(HK-130)HK-101—HK-130的化学结构<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>本发明的具有式I结构的化合物的溶剂合物指本发明化合物与水、有机溶剂成化合物，特别优选的溶剂合物是水合物，甲醇合物，乙醇合物，丙酮合物，乙酸乙酯合物。这些溶剂合物是具有式I结构的化合物在水及有机溶剂中经重结晶纯化时形成的，有机溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，丙酮，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃。重结晶时水及有机溶剂单独使用或混合使用。本发明所述的式(I)化合物通过以下步骤合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage16</image>其中R1、R3、R4、n的定义同上文所述；Y为氯，溴。结合上述制备式(I)化合物的反应式，详述式(I)化合物的制备方法。本发明参考文献(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，14(2004):4087-4091)方法，以白桦酸为起始原料，经琼斯氧化剂(Jonesreagent)氧化为白桦酮酸(3-脱氧_3-氧代-白桦酸,化合物A);以白桦酸为起始原料，在钯碳存在下，经氢气还原为20，29-二氢白桦酸，再经琼斯氧化剂(J0nesreagent)氧化为20，29-二氢白桦酮酸(3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸，化合物B)。这是制备本发明式I化合物的两个关键原料。白桦酸化合物A本发明式I化合物(X:0)的制备方法(参见反应式-l):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>a.将化合物A或化合物B溶于醇中，加入等摩尔醇钠，在(TC-5(TC反应1-3小时，生成化合物A或化合物B的钠盐(C)。所述醇为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，优选甲醇，乙醇；所述醇钠甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，异丙醇钠，正丁醇钠，叔丁醇钠，优选甲醇钠，乙醇钠。b.化合物A或化合物B的钠盐(C)与二卤代烷(摩尔比1:l-2.5)在二甲基甲酰胺中，1(TC-50。C反应15-20小时，经硅胶柱色谱纯化，生成其卤代烷基酯(D)。上述二卤代垸Z"^HTY(Z:Br，Y:Cl，Br)为1，2-二溴乙烷，1，3-二溴丙烷，1，3-溴氯丙垸，1，4-二溴丁烷，1,4-溴氯丁烷，1，5-二溴戊烷，1，5-溴氯戊烷，1,6-二溴己垸，1，6-溴氯己烷，1，7-二溴庚烷，1，8-二溴辛垸，1，9-二溴壬烷，1，10-二溴癸烷。c.卤代烷基酯(D)与硝酸银(摩尔比1:l-1.5)在乙腈中，4(rC-8(TC反应3—8小时，经硅胶柱色谱纯化，得到其硝基酯(E)。d.卤代烷基酯(D)与二苄基磷酸酯银盐(摩尔比1:1-1.3)在苯或甲苯中，60°C-10(TC反应1—3小时，生成其二苄基磷酸酯物(F)。二苄基磷酸酯银盐由二苄基磷酸酯钠盐与硝酸银在水中(PH4-5)反应制得。e.二苄基磷酸酯物(F)于有机溶剂中，在钯碳存在下，与氢气室温反应至不吸氢为至，生成其磷酸酯(G)，有机溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯，可单独或混合使用；f.其磷酸酯物(G)与碱金属的氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾)，碳酸盐(碳酸钠，碳酸钾)反应，生成单钠盐，单钾盐，钠钾盐，二钠盐。本发明式I化合物(X:NH)的制备方法(参见反应式-2):a.化合物A或化合物B与草酰氯(摩尔比1:1-5)在二氯甲烷中，室温反应1-2小时，生成酰氯(J);b.酰氯(J)与卤代烷基胺(摩尔比1:1-1。5)在碱性条件下，于二氯甲垸中0。C-1(TC反应1-4小时，并经硅胶柱色谱(石油醚-丙酮，体积比19:1)纯化，得到卤代垸基酰胺物(K);卤代烷基胺(Y为氯，溴)，当n为2，3时，有市售原料，而当n》4时，虽无市售原料,以氨基烷基醇^^^为原料，按下述方法制得c.卤代烷基酰胺物(K)与硝酸银(摩尔比1:l-1.8)在乙腈中，50。C-7(rC反应5—7小时，经硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比7:3)纯化，得到其硝基酯(L);d.卤代垸基酰胺(K)与二苄基磷酸酯银盐(摩尔比1:1-1.6)在苯或甲苯中，80°C-10(TC反应2—5小时，经硅胶柱色谱(石油醚-甲醇，体积比10:1)纯化，生成其二苄基磷酸酯物(M);二苄基磷酸酯银盐的制备方法前面已提及。e.二苄基磷酸酯物(M)溶于有机溶剂中，在钯碳存在下，与氢气反应，生成其磷酸酯物(N);f.其磷酸酯物(N))与碱金属的氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钠)，碳酸盐(碳酸钠，碳酸钾)反应，生成单钠盐，单钾盐，钠钾盐，二钠盐。此类化合物对于治疗人类肿瘤是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以与药剂学可接受的药用辅料制备药物组合物使用。药剂学可接受的药用辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇4000-6000、泊洛沙母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉桨、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、丙烯酸酸树脂、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、磷酸盐缓冲液、平衡的盐溶液等；所述的组合物根据治疗需要的不同，可以制成各种不同的制剂，包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等。药剂学可接受的口服剂固体制剂有普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂等，口服液体制剂有口服液、乳剂；注射剂有小水针、输液、冻干粉针等。各制剂可以根据常规的工艺制备而成。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的1%90%(重本发明白桦酸类似物溶解度的测定本发明提供的白桦酸类似物有良好的水溶性，有利于制备更适合临床应用的注射剂，代表性化合物的溶解度测定结果如下样品的溶解度测定表<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>本发明的具有式I结构的化合物或其溶剂合物，对多种肿瘤在体内、体外有明显的抑制作用。下面通过体外、体内实验进一步说明本发明化合物对多种肿瘤抑制作用。体外抗肿瘤实验采用经典的细胞毒活性体外检测法MTT法，测试样品对体外培养的人肿瘤细胞的细胞增殖毒性。实验样品实验时样品加入DMSO，用RPMI1640培养基稀释到所需浓度，超声，部分溶解，部分样品溶液呈悬浮状，用营养液依次倍比稀释。阳性对照品白桦酸(BA)，杭州天草科技有限公司，批号200803181。主要试剂MTT，北京欣经科生物技术有限公司，批号T15051/15181。RPMI1640培养基，GIBCO公司，批号1279327。胎牛血清，GIBCO公司，批号:348555。DMSO，批号0080821，天津市威晨化学试剂科贸有限公司实验仪器C02孵育箱REVC0美国产倒置显微镜OLYMPUS日本产酶联免疫检测仪LabsystemsDragon芬兰产96孑L板Greinerbio-one德国产细胞株肺癌A-549细胞；前列腺PC3细胞；结肠癌HT-29细胞；早幼粒细胞白血病HL-60细胞；乳腺癌MCF-7细胞；肝癌SMMC-7721细胞；胃腺癌SGC-7901细胞；黑色素G-361;恶性胶质瘤U-251。由市医药科学研究所提供。实验方法实验采用常规MTT检测方法。(l)接种细胞取对数生长期细胞，经0.25%的胰酶消化后加入含有10%胚牛血清的RPMI-1640培养液，将细胞稀释成单细胞悬液，调整细胞数，接种于96孔板，每孔100叱。将接种后的细胞置37。C、5%二氧化碳培养箱内培养24小时。(2)加药将受试药物从浓度为5Pg/ml开始用RPMI-1640培养液进行倍比稀释，共配置6个浓度。于96孔板中加入不同浓度待测品液，ioowy孔，每个样品浓度设4个复孔，对照组设5个复孔。对200910068147.3照组用含10%胎牛血清的RPMI-1640培养液补足剩余体积，使反应体积为200)47孔。加样后将细胞置37。C、5%二氧化碳培养箱内继续培养68小时。(3)加MTT:弃上清，加MTT5mg/ml，以PBS溶解，每孔加10叱。置37"C继续培养4小时后取出。(4)测0D值弃除96孔板内的上清液，每孔加入DMS0150叱。在酶标仪570nm测定OD值，用下式计算细胞生长抑制率抑制率=[(l-用药组平均OD值/对照组平均OD值)]X100%以直线回归方法计算ICS。。实验结果.-对体外培养的肿瘤细胞的IC5。(tig/ml)样品A-549PC3HT-29HL-60MCF-7S醒C-7721SGC-7901G-361U-251HK-1011.011.221.261.371.301.362.432.061.39服-1021.101.131.181.311.261.272.361.931.32HK--1031.111.071.171.251.341.312.292.011.30服--1041,061.181.221.331.291.202.192.041.24HK-1051.011.121.281.361.201.322.231.981.29服--1061.031.161.261.281.261.242.211.891.20HK--1071.121.011.361.181.191.302.301.911.25服-1081.171.141.321.201.201.282.261.881.27服--1091.190.981.121.151.281.262.201.901.30HK-1100.560.690.880.941.020.741.401.161.01服--1110.410.550.820.980.970.721.311.200.86.HK--1120.490.610.810,860.670.691.261,140.98HK-1130.340.520.620.800.880.761.321.180.91HK-1140.360.440.680.740.760.821.291.220.95服-1150.320.510.540.650.720.771.261.150,87HK-1160.220.260.540.420.700.701.201.100.82服-1170.280.340.600.560.780.831.271.240.90服-1180.310.360.620.480.820.881.241.290.88HK-1191.191.181.231.161.261.181.632.201.34HK-1201.231.161.261.201.201.181.562.101.29HK-1211.121.131.181.261.241.161.662.401.26服-1221.021.081.141.271.321.261.512.361.30HK-1231.091.141.221.121.361.221.592.181.22服-1241.061.121.261.3。1.321.191.682.051.20HK-1251.031.121.161.281.281.201.702.161.16服-1260.990.881.021.131.101.181.652.011.08服-1270.870.981.081.091.121.151.691.981.12HK-1281.001.021.141.071.141.171.732.081.20HK-1290.810.951.011.131.081.201.781.891.11HK-1300.881.111.181.201.211.231.422.041.18BA1.761.891.551.812.663.313.23〉54.59根据以上体外试验结果，具有通式(I)结构的化合物对上述9种人类肿瘤细胞具有较强的抑制作用，均对7种以上肿瘤细胞的ICs。值小于2Pg/ml。其中9个样品对4种以上肿瘤细胞的ICw值小于1iig/ml，具有非常强的细胞毒性作用。体内抗肿瘤实验实验材料细胞株小鼠肺癌Lewis,小鼠肉瘤S,小鼠肝癌H22，来自中国科学院上海细胞研究所。阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-Fu)，南通海尔斯药业有限公司。仪器PB303-N型千分之一电子天平，梅特勒-托利多公司生产。动物昆明种小鼠，SPF级，雌雄各半，体重18-22g，来自中国医学科学院放射医学研究所，合格证号SCXK(津)2005-0001。实验方法选用小鼠肉瘤S^瘤株、肝癌H22瘤株和Lewis肺癌实体瘤3种瘤株为指标，以5-Fu为阳性对照，对样品HK-111的抑瘤活性进行考察。分别体外复苏小鼠肉瘤S^。瘤株、肝癌H22瘤株和Lewis肺癌瘤株，在细胞的指数生长期收集细胞，1000"min—'离心，用无菌生理盐水稀释，调整到2X1(T个/L。随机选取健康小鼠，每只用上述细胞悬液O.2mL腹腔注射，观察接种小鼠的腹水生长情况，约l周后接种小鼠腹部明显涨大、凸出，抽取腹水，腹水呈乳白色，在无菌试管中用无齒生理盐水以l:2稀释[瘤细胞数为2X1(T个/L(S则、H22)或4X10"个/L(Lewis),得到腹水稀释液。用上述腹水稀释液对动物进行接种，于腋窝处消毒皮肤后每只皮下接种O.2mL，建立肝癌H22瘤株腋皮下接种模型、小鼠肉瘤S，腋皮下接种模型和Lewis肺癌腋皮下接种模型。每种瘤株动物实验重复3次，分别计算抑瘤率。将荷瘤昆明种小鼠随机分为5组，每组20只，组内编号。分别为荷瘤模型对照组，样品服-lll低、中、高剂量组，5-Fu组(每日一次，共7次)，造模第2天开始灌胃给予样品HK-111，每日1次，连续给药10d;模型对照组每日给予相当容积体积分数为1%的羧甲基纤维素钠溶液，给药前及停药后记录每组每只小鼠质量。末次给药24h后，颈椎脱臼法处死动物，解剖剥离瘤块，电子天平称瘤重。根据公式计算抑瘤率。抑瘤率=[(空白对照组平均瘤质量一给药组平均瘤质量)/空白对照组平均瘤质量]X100X。结果对S⑧荷瘤小鼠瘤重及抑制率的影响(r±s)组别剂量动物数体重(g)瘤重抑制(mg/kg)(n)用药前用药后(g)率(％)对照组一—2019.9826.611.61±1.21±3.32±0.335-Fu2020SO-1124.130.6261.5il.27±2,69±0.15HK-111402019.4824.060.4870.2±1.16±1.89±0.13202019.2525.050.8050.3±1.29±2.04±0.22102019.6225.601.1031.4±1.58±2.37±0.2826<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>202020.2226.39±0.95±51.9±1.351.880.39102019.3526.52±1.17±40.5±1.462.280.41毒性实验样品具有结构代表性的5个样品，HK-102，HK-111,服-116，服-122，HK-126含量98.5%以上。实验动物上述提及的小鼠。实验室条件温度22士2i:，相对温度50-70%。方法和结果取小鼠60只，按体重随机分成6组，每组10只，雌雄各半。以800mg/kg为最高剂量，按l:0.75比例，分别给6组小鼠一次性灌胃给予服-102(给药量分别为800.Omg/kg'600.Omg/kg，450.Omg/kg，337.5mg/kg,253.lmg/kg，189.8mg/kg)，供试药液以O.5XCMC""Na配制成不同浓度，给药容量为0.25ml/10g，给药前禁食不禁水12h，给药后3h内禁食，饲养观察15天，记录小鼠毒性反应及死亡情况。各组小鼠给药后15天内未出现明显毒性反应，小鼠生长良好，无死亡现象。自第3天后，个别小鼠出现轻微腹泻现象，第5天起小鼠腹泻症状消失。剩余4个样品HK-111，服-116，服-122，服-126，按上述方法进行急性毒性实验，与服-102结果基本一致。结论急性毒性实验显示，5个样品的毒性很低。图l为白桦酸类似物的结构式。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。发明的化合物经高效液相色谱(HPLC),或薄层色谱(TLC)，或熔点(m.p.)进行检测，采用质谱(MS)，元素分析，或钠原子吸收光谱确证其结构。参考实例h4-溴代-卜丁胺氢溴酸盐在反应瓶中加入90克氢溴酸，冷却，搅拌下滴加10克4-胺基-l-丁醇，于30分钟内滴加完毕，然后蒸出约75克氢溴酸，约需10小时。浓縮液冷却至708(TC，将其方入预先冷却的10ml丙酮中。再冷却至5'C以下结晶，过滤，用冷丙酮洗涤，干燥，得4-溴代-1-丁胺氢溴酸盐18.8g。收率为72%，HPLC:97.06%。元素分析理论值/实测值，C(20.62/20.49)，H(4.76/4.71)，N(6.01/5.93)。参考实例2:6-氯代-1-己胺盐酸盐在反应瓶中加入20克氯化亚砜，冷却，搅拌下滴加8克6-胺基-l-己醇，于50分钟内滴加完毕，然后回流反应8小时。减压浓縮，蒸尽溶媒，加入预先冷却的15ml丙酮。10r以下冷却2小时结晶，过滤，用冷丙酮洗涤，干燥，得6-溴代-1-己胺盐酸盐IO.lg。收率为85%，HPLC:98.13%。元素分析(理论值/实测值)，C(4L87/41.77)，H(8.79/8.71)，N(8.14/8.03)。参考实例3:3-脱氧-3-氧代-白桦酸(化合物A)白桦酸IOg溶于250ml三氯甲垸/丙酮(体积比l:1)的混合液中，冰浴冷却，搅拌下滴加琼斯试剂20ml，滴加过程保持温度在2'C-8'C，于50分钟内滴加完毕，然后保温反应1小时。减压浓縮，蒸尽溶媒，加入150ml水和140ml二氯甲烷，搅拌30分钟，分出有机层，干燥，减压浓縮，剩余物用乙醇重结晶，得8.6g，m.p.247-248.2。C，HPLC:99.1%。ESI-MS:453.3(M-H)。参考实例4:3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(化合物B)a.二氢白桦酸白桦酸6g溶于500ml乙酸乙酯/丙酮(体积比1:1)的混合液中，加入10%的钯碳lg，搅拌下，在室温通入氢气至反应完全，约吸氢350ml。过滤，滤液减压浓縮，剩余物用甲醇重结晶，得5.lg。ESI-MS:457.4(M-H)，m.p.大于300°C，与文献相符。b.按参考实施例3提供的制备过程,制得3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(化合物B)，HPLC:99.26%,m.p.266.0。C267.0°C,元素分析(理论值/实测值)，C(78.9/78.82)，H(IO.59/10.51)。ESI—MS:455.4(M—H)实例l:3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-硝酸酯)丙基酯(HK-lOl)a.在反应瓶中，加入18.2g3-脱氧-3-氧代-白桦酸(化合物A)、无水甲醇250ml，搅拌下缓缓加入2.2g甲醇钠，室温下，保温反应1.5小时。然后减压蒸尽溶媒，干燥，得灰白色钠盐。钠盐不需纯化，就可以用于下步制备。b.在反应瓶中，加入3-脱氧-3-氧代-白拌酸钠9.5g，100ml二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下滴加6.3gl，3-溴氯丙垸，于30分钟内滴加完毕，然后在4(TC保温反应18小时。停止反应，过滤，除去生成的溴化钠。减压蒸尽DMF,加入85ml二氯甲烷，过滤，除去不溶物。减压蒸尽二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯，9:1)纯化，得7.6g3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-氯代)丙基酯。HPLC:98.7%，元素分析:(理论值/实测值)，C(74.61/74.5)，H(9.68/9.51)，Cl(6.67/6.58)。按上述方法，用1，3-二溴丙烷代替1，3-溴氯丙烷，1，3-二溴丙烷的加入量为8.lg，得8.7g3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-溴代)丙基酯。HPLC:98.9%，元素分析(理论值/实测值)，C(68.85/68.70)，H(8.93/8.85)。按上述方法，用1，4-二溴丁烷代替1，3-溴氯丙烷，得3-脱氧-3-氧代-白桦酸(4-溴代)丁基酯。HPLC:99.17%，元素分析(理论值/实测值)，C(69.25/69.09)，H(9.06/8.98)。按上述方法，用1，6-溴氯己烷代替1，3-溴氯丙烷，得3-脱氧-3-氧代-白桦酸(6-氯代)己基酯。HPLC:98.59%，元素分析(理论值/实测值)，C(75.42/75.25)，H(10.02/9.95)，Cl(6.18/6,10)。按上述方法，用l，10-二溴癸烷代替l，3-溴氯丙垸，得3-脱氧-3-氧代-白桦酸(10-溴代)癸基酯。HPLC:98.0%，元素分析(理论值/实测值)，C(71.30/71.13)，H(9.72/9.65)。c.在反应瓶中，加入3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-氯代)丙基酯5.3g，32ml乙腈，搅拌下加热至40。C，再加入2.2g硝酸银(溶于20ml乙腈)，8(TC保温反应8小时。停止反应，过滤，除去生成的氯化银。减压蒸除乙腈，加入55ml二氯甲烷，搅拌30分钟，静置1小时，过滤。滤液减压浓縮，残余物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，7:3)纯化，得3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-硝酸酯)丙基酯(HK-lOl)2.8g，HPLC:99.01%，元素分析(理论值/实测值)，C(71.06/70.92)，H(9.22/9.15),N(2.51/2.38)。按上述方法，用3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-溴代)丙基酯代替3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-氯代)丙基酯，反应縮短到6小时，收率提高。实施例2:3-脱氧-3-氧代-白桦酸(4-硝酸酯)丁基酯(HK-102)按实施例1提供的制备方法和过程，将实施例l(b)中得到的3-脱氧-3-氧代-白桦酸(4-溴代)丁基酯代替实施例1(c)中的3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-氯代)丙基酯，即可制得3-脱氧-3-氧代-白桦酸(4-硝酸酯)丁基酯(HK-102)。HPLC:99.180/。，ESI-MS:594.4(M+Na)。实施例3:3-脱氧-3-氧代-白桦酸(6-硝酸酯)己基酯(HK-103)按实施例1提供的制备方法和过程，将实施例l(b)中得到的3-脱氧-3-氧代-白桦酸(6-氯代)丁己基酯代替实施例l(c)中的3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-氯代)丙基酯，即可制得3-脱氧-3-氧代-白桦酸(6-硝酸酯)己基酯(HK-103)，HPLC:99.26%，ESI-MS:622.4(M+Na)。实施例4:3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-磷酸酯)丙基酯(服-104)a.将实施例l(b)中得到的3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-溴代)丙基酯5.8g加入反应瓶中，加入IIOml甲苯中，搅拌升温至约90。C，加入4.5g二苄基磷酸酯银盐，保温反应3小时。停止反应，过滤，除去生成的溴化银。减压蒸除甲苯，残余物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，8:2)纯化，得3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-二苄基磷酸酯)丙基酯7.8g。HPLC:97.7%，元素分析(理论值/实测值)，C(73.03/72.9)，H(8.48/8.4)。b.3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-二苄基磷酸酯)丙基酯7g溶于100ml乙醇/丙酮(体积比l:1)的混合液中，加入10%的钯碳0.5g，搅拌下，在室温通入氢气至反应完全。过滤，滤液减压浓縮，剩余物用甲醇重结晶，得3.lg3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-磷酸酯)丙基酯(服-104)。HPLC:98.7%，元素分析(理论值/实测值)，C(66.87/66.71),H(9.01/8.93)，ESI-MS:591.4(M-H)。将上述得到的化合物(HK-104)溶于甲醇中，滴加等摩尔的氢氧化钾乙醇溶液，减压蒸除溶剂，得其钾盐(服-105)，HPLC:98.3%，m.p.〉250°C。实施例5:3_脱氧-3_氧代-白桦酸(4-磷酸酯)丁基酯(HK-106)按实施例4提供的制备方法和过程，用实施例1(b)中得到3-脱氧-3-氧代-白桦酸(4-溴代)丁基酯代替实施例4(a)中的3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-溴代)丙基酯，得到3-脱氧-3-氧代-白桦酸(4-磷酸酯)丁基酯(HK-106)。HPLC:99.27%，ESI-MS:605.4(M-H)。将上述得到的化合物(HK-i06)溶于乙醇中，滴加等摩尔的氢氧化钠水溶液，减压蒸除溶剂，得其钠盐(服-107)，HPLC:99.5%，m.p.〉230°C。经钠原子吸收光谱测定，钠的含量为3.59%(理论值3.66%)。实施例6:3-脱氧-3-氧代-白桦酸(10-磷酸酯)癸基酯(HK-108)按实施例4提供的制备方法和过程，用实施例1(b)中得到3-脱氧-3-氧代-白桦酸(10-溴代)癸基酯代替实施例4(a)中的3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-溴代)丙基酯，得到3-脱氧-3-氧代-白桦酸(10-磷酸酯)癸基酯(服-108)。HPLC:98.7%，ESI-MS:689.4(M-H)。将上述得到的化合物(HK-108)溶于乙醇中，滴加等摩尔的氢氧化钠水溶液，减压蒸除溶剂，得其单钠盐(HK-109)，HPLC:99.35%,m.p.〉25(TC。经钠原子吸收光谱测定，钠的含量为3.14%(理论值3.22%)。实施例7:3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-硝酸酯)丙基酯(HK-110)a.在反应瓶中，加入13.7g3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(化合物B)、无水乙醇130ml,搅拌下缓缓加入2,04g乙醇钠，室温下，保温反应2小时。然后减压蒸尽溶媒，干燥，得灰白色钠盐。钠盐不需纯化，就可以用于下步制备。b.在反应瓶中，加入3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸钠11.5g，100ml二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下滴加3.9gl，3-溴氯丙烷，于30分钟内滴加完毕，然后在50。C保温反应15小时。停止反应，过滤，除去生成的溴化钠。减压蒸尽DMF，加入80ml二氯甲烷，过滤，除去不溶物。减压蒸尽二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯，9:1)纯化，得9.lg3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-氯代)丙基酯。HPLC:98.36%,元素分析(理论值/实测值)，C(74.33/74.18)，H(10.02/9.93)，Cl(6.65/6.60)。按上述方法，用1，4-二溴丁垸代替1，3-溴氯丙垸，得3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-溴代)丁基酯。HPLC:99.11%,元素分析(理论值/实测值)，C(69.02/68.91)，H(9.37/9.27)。按上述方法，用1，8-溴氯辛垸代替1，3-溴氯丙垸，得3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(8-氯代)辛基酯。HPLC:98.59%，元素分析(理论值/实测值)，C(75.64/75.45)，H(IO.52/10.41)，Cl(5.88/5.79)。按上述方法，用1，9-二溴壬烷代替1，3-溴氯丙烷，得3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(9-溴代)壬基酯。HPLC:98.1%，元素分析(理论值/实测值)，C(70.78/70.63)，H(9.90/9.81)。c.在反应瓶中，加入3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-氯代)丙基酯5.3g，32ml乙腈，搅拌下加热至4(TC，再加入2.2g硝酸银(溶于20ml乙腈)，80"C保温反应8小时。停止反应，过滤，除去生成的氯化银。减压蒸除乙腈，加入55ml二氯甲烷，搅拌30分钟，静置1小时，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，7:3)纯化，得3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-硝酸酯)丙基酯(服-110)2.8g，HPLC:99.01%，元素分析(理论值/实测值)，C(70.81/70.62),H(9.54/9.40)，N(2.50/2.37)。按上述方法，用3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-溴代)丁基酯代替3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-氯代)丙基酯，得3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-硝酸酯)丁基酯(HK-111)。HPLC:99.17%，元素分析(理论值/实测值)，C(71.17/71.08),H(9.66/9.58),N(2.44/2.34)，ESI-MS:596.4(M+Na)。按上述方法，用3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(8-氯代)辛基酯代替3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-氯代)丙基酯，得3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(8-硝酸酯)辛基酯(HK-112)。HPLC:98.59%，ESI-MS:652.4(M+Na)。34实施例8:3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-磷酸酯)丁基酯(HK-U5)a-将实施例7(b)中得到的3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-溴代)丁基酯5.8g加入反应瓶中，加入110ml甲苯中，搅拌升温至约9(TC，加入4.5g二苄基磷酸酯银盐，保温反应3小时。停止反应，过滤，除去生成的溴化银。减压蒸除甲苯，残余物经硅胶柱色谱(石油醚/甲醇，10:1)纯化，得3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-二苄基磷酸酯)丁基酯7.8g。HPLC:97.7%，元素分析(理论值/实测值)，C(73.07/72.89)，H(8.81/8.74)。b.3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-二苄基磷酸酯)丁基酯7g溶于100ml乙醇/丙酮(体积比l:1)的混合液中，加入10呢的钯碳0.5g,搅拌下，在室温通入氢气至反应完全。过滤，滤液减压浓縮，剩余物用甲醇重结晶，得3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-磷酸酯)丁基酯(HK-115)3.1g。HPLC:99.34%，元素分析(理论值/实测值)，C(67.08/66.91)，H(9.44/9.29)，ESI-MS:607.4(M-H)。将上述得到的化合物(HK-115)溶于甲醇中，滴加两倍摩尔的氢氧化钠水溶液，减压蒸除水，得其二钠盐(服-116)，HPLC:99.5%，m.p.〉200°C。经钠原子吸收光谱测定，钠的含量为6.96%(理论值7.04%)。实施例9:3_脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-磷酸酯)丙基酯(HK-113)按实施例8提供的制备方法和过程，用实施例7(b)中得到3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-溴代)丙基酯代替实施例8(a)中的3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-溴代)丁基酯，得到3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-二苄基磷酸酯)丙基酯，再按实施例8(b)的方法，得到3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-磷酸酯)丙基酯(服-115)。HPLC:98.7%，元素分析(理论值/实测值)，C(66.64/66.43)，H(9.32/9.22)，ESI—MS:593.4(M-H)。将上述得到的化合物(HK-113)溶于甲醇中，滴加等摩尔的氢氧化钾乙醇溶35液，搅拌30分钟后，再滴加等摩尔的氢氧化钠水溶液，减压蒸除溶剂，得其钾钠盐(HK-114)，HPLC:99.5%，m.p.〉200。C。经钠原子吸收光谱测定，钠的含量为3.44%(理论值3.51%)。实施例10:3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(9-磷酸酯)壬基酯(HK-117)按实施例8提供的制备方法和过程，用实施例7(b)中得到3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(9-溴代)壬基酯代替实施例8(a)中的3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-溴代)丁基酯，得到3-脱氧-3-氧代-白桦酸(9-二苄基磷酸酯)壬基酯，再按实施例8(b)的方法，得到3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(9-磷酸酯)壬基酯(HK-117)，ESI-MS:667.4(M-H)。将上述得到的化合物(HK-117)溶于甲醇中，滴加等摩尔的碳酸钾水溶液，减压蒸除水，得其二钾盐(服-118)，HPLC:99.5%,m.p.>200。C。实施例11:N-(3-硝酸酯丙基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(服-119)a.在反应瓶中，加入3-脱氧-3-氧代-白桦酸(化合物A)9.lg，干燥的二氯甲烷300ml，冷却至(TC，滴加草酰氯ll.lg，约需20分钟，然后升温至25°C，保温反应1.5小时。反应结束，减压蒸除二氯甲烷和剩余的草酰氯，得8.lg白色固体，即3-脱氧-3-氧代-白桦酰氯。Rf^0.47(展开剂石油醚(60-90°C)乙酸乙酯=1:1)。不需纯化，就可以用于下步制备。b.将3-脱氧-3-氧代-白桦酰氯4.7g，干燥的二氯甲烷160ml，冷却至0°C，加入3-氯-1-丙胺盐酸盐1.55g和3.0g三乙胺，5。C反应3小时。反应结束，加入60nil二氯甲垸和150ml水，充分搅拌，分出有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液3X60ml洗涤，合并有机层，用无水硫酸钠充分干燥。减压蒸尽二氯甲烷，经硅胶柱色谱(石油醚-丙酮，体积比19:1)纯化，得到N-(3-氯丙基)-3-脱氧_3-氧代-白桦酰胺的白色固体5.lg，HPLC:98.11%，Rf二0.32(展开剂石油醚(30-60°C):乙酸乙酯=1:1)。按上述方法，用5-溴-l-戊胺氢溴酸盐代替3-氯-l-丙胺盐酸盐，得N-(5-溴戊基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺的白色固体，HPLC:98.43%，Rf=0.38(展开剂石油醚(30-60°C):乙酸乙酯=1:1)。c.在反应瓶中，加入N-(3-氯丙基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺10.6g，100ml乙腈，搅拌下加热至4(TC，再加入3.9g硝酸银(溶于36ml乙腈)，60。C保温反应6小时。停止反应，过滤，除去生成的氯化银。减压蒸除乙腈，加入130ml二氯甲垸，搅拌30分钟，静置l小时，过滤。滤液减压浓縮，残余物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，7:3)纯化，得N-(3-硝酸酯丙基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(服-118)6.7g，HPLC:98.89%，元素分析(理论值/实测值)，C(71.19/71.05)，H(9.41/9.32),N(5.03/4.90)。ESI-MS:579.4(M+Na)。实施例12:N-(5-硝酸酯戊基)-3-脱氧_3-氧代-白桦酰胺(HK-120)按实施例11提供的制备方法和过程，用5_溴-1-戊胺氢溴酸盐代替实施例11(b)中的3-氯-l-丙胺盐酸盐，得到N-(5-硝酸酯戊基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(HK-119)。HPLC:98.47%,ESI-MS:607.4(M+Na)。实施例13:N-(3-磷酸酯丙基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(服-120)按实施例8提供的制备方法和过程，将实施例8(a)中的3_脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-溴代)丁基酯用实施例11(b)得到的N-(3-氯丙基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺代替，得到N-(3-磷酸酯丙基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(服-121)。HPLC:98.6ESI-MS:590.4(M-H)。将上述得到的化合物(HK-121)溶于甲醇中，滴加等摩尔的氢氧化钠水溶液，减压蒸除水，得其单钠盐(HK-122)，HPLC:99.5%，m.p.〉20(TC。经钠原子吸收光谱测定，钠的含量为3.91%(理论值3.83%)。实施例14:N-(5-磷酸酯戊基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(HK-123)按实施例8提供的制备方法和过程，将实施例8(a)中的3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-溴代)丁基酯用实施例11(b)得到的N-(5-溴戊基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺代替，得到N-(5-磷酸酯戊基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(服-123)，ESI-MS:618.4(M-H)。将上述得到的化合物(HK-123)溶于甲醇中，滴加等摩尔的氢氧化钾乙醇溶液，减压蒸除乙醇，得其单钾盐(HK-124)，HPLC:99.28%，m.p.>200°C。实施例15:N-(4-硝酸酯丁基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-125)按实施例11提供的制备方法和过程，将实施例11(a)中的3-脱氧-3-氧代-白桦酸(化合物A)用3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(化合物B)代替，得3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰氯；Rfi.41(展开剂石油醚(60-9(TC):乙酸乙酯=1:1)。将实施例ll(b)中的3-氯-1-丙胺盐酸盐用4-溴-1-丁胺氢溴酸盐代替，得到N-(4-溴丁基)-3-脱氧-3_氧代-二氢白桦酰胺。按此方法，用6-溴-1-己胺氢溴酸盐代替3-氯-1-丙胺盐酸盐，得N-(6-溴己基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺。将实施例11(c)中的N-(3-氯丙基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺用N-(4-溴丁基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺代替，得到N-(4-硝酸酯丁基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-125)，HPLC:98.78%，元素分析(理论值/实测值)，C(71.29/71.12),H(9.85/9.66),N(4.89/4.71)，ESI-MS:595.4(M+Na)。实施例16:N-(6-硝酸酯己基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-126)按实施例15提供的制备方法和过程，将N-(4-溴丁基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺用N-(6-溴己基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺代替，得到N-(6-硝酸38酯己基)-3_脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-126)，HPLC:99.04%,ESI-MS:623.4(M+Na)。实施例17:N-(4-磷酸酯丁基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-127)按实施例8提供的制备方法和过程，实施例8(a)中的3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-溴代)丁基酯用N-(4-溴丁基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(实施例15得到)代替，得到N-(4-二苄基磷酸酯丁基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺。再按实施例8(b)提供的方法，制的N-(4-磷酸酯丁基)-3-脱氧_3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-127)，HPLC:99.39%，ESI-MS:606.4(M-H)。将上述得到的化合物(HK-127)溶于甲醇中，滴加等摩尔的碳酸钠水溶液，减压蒸除水，得其二钠盐(服-128)，HPLC:98.81%，m.p.>200°C。经钠原子吸收光谱测定，钠的含量为7.14%(理论值7.05%)。将上述得到的化合物(服-128)用乙醇-水(hl)重结晶，得其二钠盐(服-128)的二水合物，HPLC:99.51%，用卡氏法测定含水5.15%(理论值5.23%)。实施例18:N-(6-磷酸酯己基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-129)按实施例8提供的制备方法和过程，实施例8(a)中的3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-溴代)丁基酯用N-(6-溴己基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(实施例15得到)代替，得到N-(6-二苄基磷酸酯己基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺。再按实施例8(b)提供的方法，制的N-(6-磷酸酯己基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(服-129)，HPLC:99.42%，ESI-MS:634.4(M-H)。将上述得到的化合物(HK-129)溶于甲醇中，滴加等摩尔的氢氧化钾乙醇溶液，减压蒸除溶剂，得其单钾盐(HK-130)，HPLC:99.45%，m.p.>200°C。将上述得到的化合物(HK-130)用水重结晶，得单钾盐(HK-130)的一水合物，HPLC:99.59%，用卡氏法测定含水2.60%(理论值2.77%)。为了更充分的说明本发明的白桦酸类似物的药物组合物，提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何化合物。实施例19:实施例1中制备的化合物(服-101)20g，加糊精20g，乳糖60g，用60%乙醇制粒、干燥、装胶囊，制得1000粒胶囊剂。规格100mg/粒，每粒含化合物(HK-lOl)不少于19.5mg。实施例20:实施例7中制备的化合物(服-111)10g，加40g(乳糖-微晶纤维5:1)、硬脂酸1%，用70%乙醇制粒、压片即得1000片片剂。规格10mg/片。实施例14中制备的化合物(HK-124)10g，加1000ml注射用水溶解，补足注射用水至4000ml，加适量活性炭除热源，0.2um微孔滤膜滤过，灌装，制得2000支小水针。规格2ml/支，每支含化合物不少于4.9mg。实施例22:实施例8中制备的化合物(HK-116)20g，甘露醇60g，加1000ml注射用水溶解，补足注射用水至2000ml,加适量活性炭除热源，0.2um微孔滤膜滤过，灌装，冷冻干燥，制得2000支冻干粉针。规格80mg/支，每支含化合物不少于9.8mg，供静脉注射用。权利要求1.具有式I结构的化合物或其溶剂合物。其中n2-10；XO，NH；R1为-C(＝CH2)CH3、-CH(CH3)2；R2为-NO2或其中R3，R4为氢，钠，钾；2.如权利要求1中所述的化合物，具有代表性的化合物为3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-硝酸酯)丙基酯(HK-101)3-脱氧-3-氧代-白桦酸(4-硝酸酯)丁基酯(HK-102)3-脱氧-3-氧代-白桦酸(6-硝酸酯)己基酯(HK-103)3_脱氧-3-氧代-白桦酸(3-磷酸酯)丙基酯(HK-104)3-脱氧-3-氧代-白桦酸(3-磷酸酯)丙基酯单钾盐(HK-105)3-脱氧-3-氧代-白桦酸(4-磷酸酯)丁基酯(HK-106)3_脱氧-3-氧代-白桦酸(4-磷酸酯)丁基酯单钠盐(HK-107)3-脱氧-3-氧代-白桦酸(10-磷酸酯)癸基酯(服-108)3_脱氧-3-氧代-白桦酸(10-磷酸酯)癸基酯单钾盐(HK-109)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-硝酸酯)丙基酯(HK-llO)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-硝酸酯)丁基酯(HK-lll)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(8-硝酸酯)辛基酯(HK-112)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-磷酸酯)丙基酯(HK-113)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(3-磷酸酯)丙基酯钠钾盐(HK-114)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-磷酸酯)丁基酯(HK-115)3_脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(4-磷酸酯)丁基酯二钠盐(HK-116)3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(9-磷酸酯)壬基酯(HK-117)3_脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(9-磷酸酯)壬基酯二钾盐(HK-118)N-(3-硝酸酯丙基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(HK-119)N-(5-硝酸酯戊基)_3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(HK-120)N-(3-磷酸酯丙基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(HK-121)N-(3-磷酸酯丙基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺单钠盐(HK-122)N-(5-磷酸酯戊基)_3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺(HK-123)N-(5-磷酸酯戊基)-3-脱氧-3-氧代-白桦酰胺单钾盐(HK-124)N-(4-硝酸酯丁基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-125)N-(6-硝酸酯己基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-126)N-(4-磷酸酯丁基)_3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-127)N-(4-磷酸酯丁基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺二钠盐(HK-128)N-(6-磷酸酯己基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺(HK-129)N-(6-磷酸酯己基)-3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰胺钠钾盐(HK-130)3.本发明式I化合物的制备方法；(1)当X为O，其特征在于a.3-脱氧-3-氧代-白桦酸(A，R1:-C(=CH2)CH3)或3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(B，R1:-CH(CH3)2)与醇钠反应，生成3-脱氧-3-氧代-白桦酸的钠盐或3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸的钠盐(C);b.钠盐(C)与二卤代烷反应，生成3-脱氧-3-氧代-白桦酸的卤代烷基酯或3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸的卤代烷基酯(D);c.卤代垸基酯(D)与硝酸银反应，生成目标产物(E);d.卤代垸基酯(D)与二苄基磷酸银反应，生成二苄基酯化合物(F);e.二苄基酯化合物(F)在钯碳存在下经氢解得到产物(G)。f.化合物G与碱金属钠，钾的氢氧化物，碳酸盐反应，得到产物(H)。用反应式表示如反应式-1(2)当X为NH，其特征在于a-3-脱氧-3-氧代-白桦酸(A，)或3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酸(B，)与草酰氯反应，生成3-脱氧-3-氧代-白桦酰氯或3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰氯(J);b.3-脱氧-3-氧代-白桦酰氯或3-脱氧-3-氧代-二氢白桦酰氯(J)在有机碱存在下与卤代烷基胺反应得卤代烷基酰胺(K);c.卤代烷基酰胺(K)与硝酸银反应，生成目标产物(L);d.卤代垸基酰胺(K)与二苄基磷酸银反应，生成二节基酯化合物(M);e.二苄基酯化合物(M)在钯碳存在下经氢解得到产物(N)。f.化合物N与碱金属钠，钾的氢氧化物，碳酸盐反应，得到产物(P)。用反应式表示如反应式-2反应式-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>3.4.一种抗肿瘤的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求l，2的式I化合物及一种或多种药用赋形剂。5.权利要求4所述的药物组合物，包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂。6.权利要求1，2中式I化合物在用于制备抗肿瘤药物方面的应用。7.如权利要求6所述的应用，在用于制备治疗肺癌，前列腺癌，结肠癌，白血病，乳腺癌，肝癌，胃癌，胰腺癌，人恶性神经胶质瘤，脑瘤等药物方面的用途。全文摘要本发明涉及抗肿瘤相关的药物领域，提供了具有式(I)结构的白桦酸类似物或其溶剂合物，R₁，R₂，X，n的定义见说明书。本发明还提供了具有式(I)结构的白桦酸类似物或其溶剂合物的制备方法、含有这些白桦酸类似物或其溶剂合物的药物组合物及这些白桦酸类似物或其溶剂合物作为有效成分在制备治疗肺癌，前列腺癌，结肠癌，白血病，乳腺癌，肝癌，胃癌，胰腺癌，人恶性神经胶质瘤，脑瘤等抗肿瘤药物方面的应用。文档编号C07J63/00GK101519423SQ20091006814公开日2009年9月2日申请日期2009年3月17日优先权日2009年3月17日发明者洁严申请人:洁严