专利名称：医药中间体、其制备方法和用其制备伊潘立酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种新的医药中间体化合物及其制备方法，该医药中间体化合物的制
备方法简单，收率较高，非常适合工业化生产。 本发明还涉及一种用上述医药中间体化合物制备伊潘立酮的方法，该方法克服了 现有合成伊潘立酮技术上的缺陷，收率比现有技术所使用的方法的收率高，适合大规模的 工业化生产。 —方面，本发明提供一种医药中间体化合物或其可药用盐，该医药中间体化合物 的化学名称为4-[3-[4- (2， 4- 二氟苯基)_ (羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]_3-甲 氧基苯乙酮，其化学结构式如式(1)所示
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优选地，上述医药中间体化合物的药用盐，所述可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢 溴酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐及其 混合物，例如盐酸盐。 另一方面，本发明提供一种制备式(1)所示的医药中间体化合物的方法，该方法 包括在有或没有催化剂的情况下，将下式(2)和式(3)的化合物与有机溶剂在碱存在下混 合，加热搅拌，得到式(1)所示的医药中间体化合物，任选地，将所述式(1)所示医药中间体 化合物转化成相应的药用盐，
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其中，式(3)所示的化合物中的X为氯、溴或碘。 优选地，该制备方法中所述的式(2)化合物和式(3)的化合物的摩尔比为 1 : 0. 5-5。 优选地，该制备方法中所述的有机溶剂选自醇、酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯及其混合物；更优选地为乙腈、N， N-二甲基甲酰胺或其混合物。
优选地，该制备方法中所述的碱选自无机碱、有机碱及其混合物，其中所述无机碱 选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾及其混合物，优选为碳酸钾、碳酸氢钠、 碳酸钠或其混合物；其中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲胺及其混合物。
优选地，所述的催化剂选自碘化钾、碘化钠及其混合物。 优选地，所述的反应温度根据所用的溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度 范围，例如70 IO(TC。 优选地，制备式(1)所示医药中间体化合物的相应的药用盐的方法，该方法包括 将式(1)所示医药中间体化合物与制备式(1)所示医药中间体化合物所使用的有机溶剂相 同的有机溶剂混合，向其中加入相应的酸，调节体系的pH值，得到上述医药中间体化合物 的相应的药用盐。 优选地，所述的有机溶剂选自醇、酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯及其混合物，更优选地为乙醇、乙酸乙酯或其混合物。
优选地，所述体系的pH值不大于3。 又一方面，本发明还提供一种利用式(1)所示的医药中间体化合物或其可药用盐 制备伊潘立酮的方法，所述方法包括将式(1)所示的医药中间体化合物或其可药用盐与溶 剂混合，在碱存在下进行环合反应得到下式(4)所示的伊潘立酮，
O-N
■CH3 优选地，所述的溶剂选自有机溶剂和水，更优选地为水。 优选地，所述的碱选自无机碱、有机碱及其混合物，其中所述无机碱选自氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾及其混合物，优选为氢氧化钾；其中所述有机碱选 自三乙胺、妣啶、甲胺及其混合物。 优选地，所述的反应温度根据所用的溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度 范围，例如70 120°C。 本发明的有益效果本发明利用现有的工业原料简便的制备了一种新的的伊潘立 酮中间体，使用该中间体来制备伊潘立酮，反应条件温和，后处理方便，且收率突出，适合大 规模的工业化生产。
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中 图1为根据本发明实施例1制备的4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲
基]-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮(式1化合物)的NMR图谱。 图2为根据本发明实施例l制备的4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲
基]-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮(式l化合物)的FTIR图谱。 图3为根据本发明实施例l制备的4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲
基]-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮(式l化合物)的EI质谱。 图4为根据本发明实施例l制备的4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲
基]-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮(式l化合物)的ESI质谱。 图5为根据本发明实施例6制备的1-[4-[3-[4-(6_氟_1，2_苯并异噁
唑-3-基)-l-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)的NMR图谱。 图6为根据本发明实施例6制备的1-[4-[3-[4-(6_氟_1，2_苯并异噁
唑-3-基)-l-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)的FTIR图谱。 图7为根据本发明实施例7制备的1-[4-[3-[4-(6_氟_1，2_苯并异噁唑-3-基)-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)的NMR图谱。
具体实施例方式以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅 用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1 4-[3-[4-(2，4- 二氟苯基)_(羟亚氨基)甲基哌啶基]丙氧基]_3_甲氧基 苯乙酮(式l化合物)的制备 a)原料化合物2， 4- 二氟苯基(4_哌啶基)甲酮肟(式2化合物)的制备
将30g 2，4-二氟苯-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(北京高博医药化学技术开发有限 公司购买)、30g盐酸羟胺和300ml无水乙醇混合，加热至8(TC回流，搅拌，其转速为120 130转/分钟，反应5小时。冷却至室温，过滤，将滤饼与90ml水混合，用30%氢氧化钾水 溶液将其pH值调至^ 11，过滤，6(TC以下真空干燥，得白色固体25g。利用YRT-3熔点仪对 得到的白色固体进行测试，经测试，得到该白色固体的熔点为214 218t:。因此可知，该白 色固体为式2所示化合物2，4- 二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟，且收率为91%，。
b)原料化合物4-氯丙氧基_3-甲氧基苯乙酮(式3化合物)的制备
将50g 3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(浙江东东制药有限公司购买)、40g碳酸钾， 42ml 1，3-溴氯丙烷和250ml丙酮混合，加热至56t:回流，搅拌，其转速为120 130转/ 分钟，反应4小时。冷却至室温，过滤，将滤液减压浓縮至干，并将残余物高真空蒸馏，收集 沸程为187 190°C /1 2mmHg馏分，得白色液体62. 5g。经测试，该白色液体的沸点为 187 190°C /1 2mmHg。因此可知，该白色液体为式3所示的4-氯丙氧基_3_甲氧基苯 乙酮，且收率为86%。 c) 4-[3-[4- (2， 4- 二氟苯基)_ (羟亚氨基)甲基]_1_哌啶基]丙氧基]_3_甲氧 基苯乙酮(式l化合物)的制备 将式2所示的4.8g 2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟、式3所示的5g 4_氯 丙氧基-3-甲氧基苯乙酮、4. 2g碳酸氢钠、0. lg碘化钾和100ml乙腈混合，加热至82°C回 流，并搅拌，搅拌的转速为120 130转/分钟，反应12小时。冷却至6(TC以下，减压浓 縮至干，加入50ml 二氯甲烷和80ml水进行分液，其中反应体系中的水层用二氯甲烷提取 2次，每次30ml，随后合并有机层，再进行水洗、用无水硫酸镁进行干燥、浓縮至干得到产 物，收率为89. 9% 。利用YRT-3熔点仪对产物进行测试，经测试，得到产物的熔点为138 142°C。随后称取所得产物10mg，将其溶于0. 5ml有机溶剂(CDC13)中，利用BrukerAV400 对该样品进行NMR分析，所得图谱如图1所示，其中，力-NMR(CDC13) S 1. 271-1. 802 (d， 2H) 、 1. 924-1. 981 (m， 2H) ， 2. 011—2. 144 (m， 4H) 、2. 320—2. 379 (m， 1H) 、2. 494—2. 513 (t， 2H)、 2. 531 (s， 3H) 、3. 020—3. 048 (d， 2H) 、3. 863 (s， 3H) 、4. 024—4. 057 (t， 2H) 、6. 759—6. 779 (d， 1H) 、6. 795-6. 847 (m， 1H) 、6. 859-6. 907 (m， 1H) 、7. 125-7. 182 (q， 1H) 、7. 433-7. 458 (dd， 1H)、 7. 472-7. 476 (d， 1H) 、 10. 416 (s， 1H);同时利用MAGNA-560傅里叶变换红外光谱仪对样品 进行FTIR测试，其分辨率为4cm—、光谱范围4000-400cm—、结果如图2所示；以及利用VG ZAB-HS质谱仪对样品进行分析，结果如图3所示；最后利用Varian 7. OT傅立叶变换离子 回旋共振质谱仪，离子源为电喷雾电离源(ESI)和基质辅助激光解析电离源(MALDI)，对样品进行分析，结果如图4所示。其中在图2中，IR(KBr) :3073、2938、2802、2772、 1676、 1660、1616、1592、1512、1357、1277、1246、1142、821cm—1 ;而图3显示的质谱数据EI-MS :m/ z(% )429(M-0H，62)、288(34)、236(36)、151(76)、44(97)，则样品的分子量为446 ;在图4 中，ESI-MS :主峰447(M+H)。其最高峰的数值为447，为理论分子量446加一个氢离子。 因此由上述可知，利用该方法得到的产物为式(1)所示的化合物4-[3-[4-(2，4-二氟苯 基)-(羟亚氨基)甲基]-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮。
实施例2 4-[3-[4-(2，4- 二氟苯基)_(羟亚氨基)甲基哌啶基]丙氧基]_3_甲氧基 苯乙酮(式1所示化合物)的制备 将4.8g 2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟、5g 4_氯丙氧基_3_甲氧基苯乙酮、 3. 5g碳酸钾、0. lg碘化钠和60ml N， N-二甲基甲酰胺混合，加热搅拌，8(TC下反应8小时。 冷却至室温，加入200ml水和80ml 二氯甲烷进行分液，其中反应体系中的水层用二氯甲烷 提取2次，每次50ml，合并有机层，再进行水洗、利用无水硫酸镁进行干燥、浓縮至干得到 7. 7g产物，收率为86. 5% 。利用YRT-3熔点仪对产物进行测试，经测试，得到产物的熔点为 138 142°C。因此可知，所得产物为式(1)所示的化合物4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟 亚氨基)甲基]-l-哌啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮。
实施例3 4-[3-[4-(2，4- 二氟苯基)_(羟亚氨基)甲基哌啶基]丙氧基]_3_甲氧基 苯乙酮(式1所示化合物)盐酸盐的制备 将6g 4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]_1_哌啶基]丙氧基]_3_甲 氧基苯乙酮和24ml乙醇混合、搅拌，搅拌的转速为120 130转/分钟，向反应体系中滴加 盐酸乙醇溶液，使反应体系的pH《2，待白色固体析出后，过滤并在6(TC以下真空干燥，得 到6g产物，收率为93. 7% 。利用YRT-3熔点仪对产物进行测试，经测试，得到产物的熔点为 190 193°C。因此可知，所得产物为4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-l-哌 啶基]丙氧基]_3-甲氧基苯乙酮(式1所示化合物)盐酸盐。
实施例4 l-[4-[3-[4-(6-氟-l，2-苯并异噁唑-3-基)-l-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯 基]乙酮(即伊潘立酮)的制备 将20g 4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]_1_哌啶基]丙氧基]_3_甲 氧基苯乙酮(式1所示化合物)、89g氢氧化钾和300ml水混合、搅拌，搅拌的转速为120 130转/分钟，加热至116t:回流，进行5小时反应。冷却至室温，搅拌、过滤、6(TC以下真 空干燥得粗品。粗品用乙醇重结晶，6(TC以下真空干燥得白色固体16g，收率为83.8X。 利用YRT-3熔点仪对得到的白色固体进行测试，经测试，得到该白色固体的熔点为118 121°C。利用Bruker AV400对得到的白色固体进行NMR分析，结果如图5所示。其中 工H-画R(CDCl3) S 2. 018-2. 190(m，8H) ，2. 540-2. 587(m，5H) ，3. 011-3. 088 (m， 3H) ， 3. 896(s， 3H) ， 4. 148-4. 181 (t， 2H) ， 6. 897-6. 918 (d， 1H) ， 7. 001-7. 240 (m， 2H) ， 7. 504-7. 677 (m， 3H)。 并且利用MAGNA-560傅里叶变换红外光谱仪进行FTIR分析，其分辨率4cm—、光谱范围 4000-400cm-l，结果如图6所示，其中IR(KBr) :3070， 2949， 2802， 1668， 1613， 1509， 1352， 1263 ， 1150 ， 813cm—1 。因此可知，得到的白色固体为1_ [4- [3- [4- (6-氟-1 ， 2-苯并异噁
9唑_3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)。
实施例5 l-[4-[3-[4-(6-氟-l，2-苯并异噁唑-3-基)-l-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯 基]乙酮(即伊潘立酮)的制备 将20g 4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]_1_哌啶基]丙氧基]_3_甲 氧基苯乙酮盐酸盐(式1所示化合物的盐酸盐)、90g氢氧化钾和300ml水混合搅拌，其转 速为120 130转/分钟，加热至116t:回流，进行5小时反应。冷却至室温，搅拌、过滤、 6(TC以下真空干燥得粗品。粗品用乙醇重结晶，6(TC以下真空干燥得白色固体14.8g，收 率为84%。利用YRT-3熔点仪对得到的白色固体进行测试，经测试，得到该白色固体的熔 点为118 121°C。利用Bruker AV400对得到的白色固体进行NMR分析，结果如图7所 示。其中力-NMR(DMS0-d6) S 2. 018-2. 190 (m， 8H) ， 2. 540-2. 587 (m， 5H) ， 3. 011-3. 088 (m， 3H) ， 3. 896 (s， 3H) ， 4. 148—4. 181 (t， 2H) ， 6. 897—6. 918 (d， 1H) ， 7. 001—7. 240 (m， 2H)， 7. 504-7. 677 (m， 3H)。因此可知，该白色固体为1_[4-[3-[4-(6-氟-1， 2-苯并异噁 唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)。
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权利要求
一种下式(1)所示化合物或其可药用盐F2009100677340C0000011.tif
2. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐及其混合物，优选为盐酸盐。
3. —种制备权利要求1或2所述化合物或其可药用盐的方法，该方法包括在有或没有催化剂存在的情况下，将下式(2)化合物和式(3)化合物与有机溶剂在碱存在下混合，加热搅拌，得到式(1)所示的化合物，任选地，将所述式(1)所示化合物转化成相应的盐，其中，式(3)所示的化合物中的X为氯、溴或碘。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述式(2)化合物与式(3)化合物的摩尔比为1 : 0. 5-5。
5. 根据权利要求3或4所述的方法，其中所述有机溶剂选自醇、酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯及其混合物；优选为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物。
6. 根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其中所述碱选自无机碱、有机碱及其混合物；其中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾及其混合物，优选为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠或其混合物；其中所述有机碱优选选自三乙胺、吡啶、甲胺及其混合物。
7. 根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其中所述催化剂为碘化钾、碘化钠或其混合物。
8. 根据权利要求3-7中任一项所述的方法，其中所述反应的温度优选为70 IO(TC。
9. 根据权利要求3所述的方法，其中所述的将所述式(1)所示化合物转化成相应的盐是通过将式(1)所示化合物与制备式(1)所示化合物所用的有机溶剂相同的有机溶剂混合，向其中加入相应的酸，调节体系的pH值，得到式(1)所示化合物的相应的可药用盐。
10. 根据权利要求3或9所述的方法，其中所述的有机溶剂选自醇、酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯及其混合物，优选为乙醇、乙酸乙酯或其混合物。
11. 根据权利要求3、8或9任一项所述的方法，其中所述体系的pH值不大于3。
12. —种利用权利要求1所述的化合物或其可药用盐制备伊潘立酮的方法，该方法包括将式(1)所示的化合物或其可药用盐与溶剂混合，在碱存在下进行环合反应得到下式(4)所示的伊潘立酮，O-N
13. 根据权利要求12所述的方法，其中，所述的溶剂选自有机溶剂和水，优选为水。
14. 根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述的碱选自无机碱、有机碱及其混合物；其中所述无机碱优选选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾及其混合物，更优选为氢氧化钾；其中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲胺及其混合物。
15. 根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中，所述反应的温度优选为70 120°C。
全文摘要
本发明提供了一种新的下式(1)医药中间体化合物、其可药用盐以及其制备方法。本发明医药中间体化合物是在有或没有催化剂存在的情况下，将下式(2)化合物和下式(3)化合物与有机溶剂在碱存在下混合，加热搅拌而得到的。其可药用盐是通过将式(1)所示化合物与另一种有机溶剂混合，向其中加入相应的酸，调节体系的pH值而得到的。该制备方法简单，收率较高，非常适合工业化生产。本发明还提供了一种用本发明的医药中间体化合物或其可药用盐制备伊潘立酮的方法，该方法包括将式(1)所示的化合物或其可药用盐与溶剂混合，在碱存在下进行环合反应得到下式(4)所示的伊潘立酮。本发明克服了现有合成伊潘立酮方法的缺陷，收率比现有方法高，适合大规模工业化生产。
文档编号C07D211/28GK101781243SQ20091006773
公开日2010年7月21日 申请日期2009年1月20日 优先权日2009年1月20日
发明者潘毅, 薛津, 陈蔚, 陶勇, 靳朝东 申请人:天津药物研究院