一种高纯度的氨布洛芬的制备方法

专利名称：一种高纯度的氨布洛芬的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗炎镇痛药——氨布洛芬的制备方法。
(二)
背景技术：
氨布洛芬(CAS: 82821-47-4， aminoprofen， Mabuprofen)，化学名 N-(-羟乙基)-dl-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺，是Aldmmion公司开发的布洛芬 酰胺类衍生物。氨布洛芬具有良好的抗炎镇痛和抗关节疼痛的作用，且对 肠道无明显刺激作用。该药已于1990年在西班牙上市。
在专利ES2023585中，先将布洛芬与甲醇反应生成布洛芬甲酯，然后 再与乙醇胺在12(TC下反应6小时除去CH3OH、得到氨布洛芬，收率为 85%，此方法过程复杂，且容易生成混合物，不易提纯。在专利ES2028601 中，先将布洛芬与乙醇胺成盐，回流24小时、脱水生成氨布洛芬，收率 为86%，此方法虽较为简单，但需回收大量的乙醇胺，经济性不佳。张 嫡群(中国医药工业杂志，1994,25(12)，534.)在ES2028601的基础上进行 了改进，将布洛芬酰氯化后，以K2C03为缚酸剂、以乙醇胺为溶剂，75°C 下反应1.5小时，收率88.5%，此方法同样用到了大量的乙醇胺，不易回 收，不适合工业化生产。而且上述方法的收率不高，得到氨布洛芬产品纯 度也不高，若应用于医药生产，还需要进一步提纯结晶。
(三) 发明内容本发明的目的是提供一种高纯度的氨布洛芬的制备方法。 本发明采用的技术方案是(1)酰氯化反应如式(II)所示的布
洛芬在溶剂甲苯中，以二甲基甲酰胺(DMF)为催化剂，与SOCl2在 60 9(TC下搅拌反应4~10小时，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得布洛芬酰氯 粗品；(2)酰胺化反应将布洛芬酰氯粗品用CH2Cb溶解，在冰浴下， 缓慢滴入溶有乙醇胺与K2C03的CH2C12的悬浊液中，然后室温下反应 6~24小时，反应结束后，反应液分离处理得到如式(I)所示的氨布洛芬;
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本发明所述的酰氯化反应中，式(II)所示的布洛芬、二甲基甲酰胺、 SOCl2的物质的量之比为1: 0.02~0.10: 1.0 3.0，优选为1: 0.03 0.10: 1.8~2.2。所述的酰氯化反应中，甲苯的用量以布洛芬的物质的量计为
1000~3000ml/mol，优选为1400~1800ml/mol。
本发明所述的酰氯化反应，反应温度为60~90°C,优选为70~85'C。 反应时间为4 10小时，优选为6 8小时。
本发明所述的酰胺化反应中，乙醇胺、K2C03与布洛芬的物质的量之 比为1.0-3.0: 0.8-2.0: 1，优选为1.8~2.2: 0.9 1.2: 1。
所述的酰胺化反应中，CH2C12的总用量以布洛芬物质的量计为 1000~3000ml/mol，优选为1400-1800ml/mol。
本发明所述的酰胺化反应，反应温度为室温，反应时间为6~24小时， 优选为12小时。
本发明所述的酰胺化反应中，反应液分离处理步骤为依次用饱和 NaHC03溶液、1MHC1、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏 得到氨布洛芬产品。
较为具体的，推荐本发明所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，按 照以下步骤进行(1)酰氯化反应如式(II)所示的布洛芬在溶剂甲苯 中，以二甲基甲酰胺为催化剂，与SOCl2在70 85。C下搅拌反应6~8小 时，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得布洛芬酰氯粗品；所述的布洛芬、二甲 基甲酰胺、SOCb的物质的量之比为1: 0.03 0.10: 1.8 2.2;所述的甲苯 的用量以布洛芬的物质的量计为1400 18G0ml/mol; (2)酰胺化反应将 布洛芬酰氯粗品用CH2Cl2溶解，在冰浴下，缓慢滴入溶有乙醇胺与K2C03 的CH2Cl2的悬浊液中，然后室温下反应12小时，反应结束后，依次用饱 和NaHC03溶液、1MHC1、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸 馏得到氨布洛芬产品；所述乙醇胺、K2C03与布洛芬的物质的量之比为 1.8 2.2 : 0.9-1.2 : 1 ; CH2Cb的总用量为以布洛芬的物质的量计为1400 1800ml/mol。
本发明所述的氨布洛芬的制备方法的有益效果主要体现在(O、提 供了一种新的高纯度的氨布洛芬的制备方法，用本发明提供的制备方法，
得到的氨布洛芬产品纯度高，通常可到93%以上，甚至可以达到99%以 上，不需再度提纯，利于医药生产；(2)、本发明所述的制备方法，产品 收率高，原料利用率高，节省成本，制备流程简单，易于工业化生产。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围
并不仅限于此
实施例1 :
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，加入SOCl2 (4.72g， 0.04mol)， 80。C下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率94.4°/()，纯度为99.1。/。(GC，归一化法)。
■H-NMR(CDC13): 5 ppm: 0.912 (d, 6H, J=6.5 Hz, -CH3)， 1.526 (d, 3H, 风5 Hz, -CH3), 1.861 (m， 1H， -CH), 2.464 (d, 2H， J=7.0 Hz, -CH2), 3.163 (s, 1H， OH), 3.358 (m， 2H, -CH2), 3.575 (q, 1H， J=7.0 Hz, -CH)， 3.654 (t, 2H,J=5.0 Hz, -CH2), 5.930 (s, 1H, -NH), 7.129 (d, 2H, J=7.5 Hz， Ar-H)， 7.205 (d, 2H, J=8.0, Ar-H)。
实施例2:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，力口入SOCl2(4.72g， 0.04mol)， 6(TC下搅拌反应10小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率45.2%，纯度为93.2% (GC，归一化法)。
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，加入SOCl2 (4.72g， 0.04mol)， 90。C下搅拌反应4小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20mlCH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率78.6%，纯度为94.7。/。(GC，归一化法)。
实施例4:在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，加入SOCl2 (4.72g， 0.04mol)， 80。C下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03(2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下6小时， 反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX 2)、 1M HCl(30mlX 2)及饱和 食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为 氨布洛芬，收率卯.1%，纯度为98.2。/。(GC，归一化法)。
实施例5:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，加入S0C12 (4.72g， 0.04mol)， 8(TC下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下24小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率94.3。/。，纯度为98.9。/。(GC，归一化法)。
实施例6
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 1 滴，加入S0C12 (4.72g， 0.04mol)， 80。C下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率92.5%，纯度为97.3% (GC，归一化法)。
实施例7:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 3 滴，加入SOCl2 (4.72g， 0.04mol)， 80。C下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率94.1%，纯度为98.8。/。(GC，归一化法)。
实施例8:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯20ml，滴加DMF 2 滴，加入S0C12 (4.72g， 0.04mol)， 8(TC下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率78.8%，纯度为96.3% (GC，归一化法)。.
实施例9:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯60ml，滴加DMF 2 滴，加入S0C12 (4.72g， 0.04mol)， 80。C下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03(2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04千燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率93.6%，纯度为98.5% (GC，归一化法)。
实施例10:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，加入SOCl2 (2.36g， 0.02mol)， 80。C下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20mlCH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率67.5%，纯度为89.7。/。(GC，归一化法)。
实施例11:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，加入S0C12 (7.08g， 0.06mol)， 8(TC下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率92.3%，纯度为96.1。/。(GC，归一化法)。
实施例12:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，加入SOCl2 (4.72g， 0.04mol)， 8CTC下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用15mlCH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(5ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率75.2%，纯度为91.3。/。(GC，归一化法)。
实施例13:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，加入SOCl2 (4.72g， 0.04mol)， 80。C下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用40 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2C12 (20ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2)及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率93.6%，纯度为97.8% (GC，归一化法)。
实施例14:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，加入SOCl2 (4.72g， 0.04mol)， 80。C下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cb(15ml)的乙醇胺(1.2g， 0.02mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率68.9%，纯度为98.6% (GC，归一化法)。
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，加入S0C12 (4.72g， 0.04mol)， 80。C下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(3.6g， 0.06mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率89.3%，纯度为98.2。/。(GC，归一化法)。
14在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g, 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，加入SOCl2 (4.72g， 0.04mol)， 8(TC下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.24g， 0.016mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12 小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30mlX2)、 1MHCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率90.3%，纯度为97.81% (GC，归一化法)。
实施例17:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，加入S0C12 (4.72g， 0.04mol)， 8(TC下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2C12 (15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (5.6g， 0.04mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率94.3%，纯度为99.0% (GC，归一化法)。 比较例1:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与苯30ml，滴加DMF2滴， 加入SOCl2 (4.72g， 0.04mol)， 80。C下搅拌反应5小时，减压蒸去溶剂得 酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，0.04mol)与三乙胺(1.4g， 0.02mol)的溶液中。随后在室温反应下12小时， 反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30ml X 2)、 1M HCl(30ml X 2)及饱和 食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为 氨布洛芬，收率74.3%，纯度为91.2。/。(GC，归一化法)。
比较例2:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加吡啶2滴， 加入SOCl2 (4.72g， 0.04mol)， 8(TC下搅拌反应7小时，减压蒸去溶剂得 酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与三乙胺(1.4g， 0.02mol)的溶液中。随后在室温反应下12小吋， 反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX 2)及饱和 食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为 氨布洛芬，收率85.2%，纯度为卯.4。/。(GC，归一化法)。
比较例3:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加N，N-二 甲基苯胺2滴，加入S0C12 (4.72g， 0.04mol)， 8(TC下搅拌反应7小时， 减压蒸去溶剂得酰氯粗品，将其用20mlCH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与三乙胺(1.4g， 0.02mol)的溶液中。随后在室温反应下12小时， 反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30ml X 2)、 1M HCl(30ml X 2)及饱和 食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨布洛芬，收率81.3%，纯度为86.4。/。(GC，归一化法)。 比较例4:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加三乙胺2 滴，加入S0C12 (4.72g， 0.04mol)， 80。C下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g, 0.04mol)与三乙胺(1.4g， 0.02mol)的溶液中。随后在室温反应下12小时， 反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX 2)、 1M HCl(30mlX2)及饱和 食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为 氨布洛芬，收率76.1%，纯度为85.6。/。(GC，归一化法)。
比较例5:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与三氯甲垸30ml，滴加DMF 2滴，加入SOCl2(4.72g， O.(Hmol)，回流下搅拌反应5小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与吡啶(1.6g， 0.02mol)的溶液中。随后在室温反应下12小时，反 应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2)及饱和食 盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体，即为氨 布洛芬，收率72.3%，纯度为40.5% (GC，归一化法)。
比较例6:在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与三氯甲烷30ml，滴加DMF 2滴，加入SOCl2(4.72g， 0.04mol)，回流下搅拌反应5小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2C12溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与N，N-二甲基苯胺(2.4g， 0.02mol)的溶液中。随后在室温反应下 12小时，反应结束后分别用饱和NaHCO3溶液(30mlX2)、 1M HCl(30ml X2)及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色 液体，即为氨布洛芬，收率88.4%，纯度为72.3。/。(GC，归一化法)。
比较例7.-
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与丙酮30ml,滴加DMF 2 滴，加入S0C12 (4.72g， 0.04mol)，回流下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2C12 (15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03(2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率63.6%，纯度为82.4。/。(GC，归一化法)。
比较例8:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与丁酮30ml,滴加DMF 2 滴，加入SOCl2 (4.72g， 0.04mol)，回流下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml CH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g，
180.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率52.6%，纯度为82.4。/。(GC，归一化法)。
比较例9:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与四氢呋喃30ml，滴加DMF 2滴，加入SOCl2(4.72g， 0.04mol)，回流下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20mlCH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率25.6%，纯度为7S.6。/。(GC，归一化法)。
比较例10:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与乙腈30ml，滴加DMF 2 滴，加入SOCl2 (4.72g， 0.04mol)，回流下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20mlCH2Cl2溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于CH2Cl2(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率30.2%，纯度为72.1。/。(GC，归一化法)。比较例11:
在三口烧瓶中加入布洛芬(4.2g， 0.02mol)与甲苯30ml，滴加DMF 2 滴，加入SOCl2 (4.72g， 0.04mol)， 8(TC下搅拌反应7小时，减压蒸去溶 剂得酰氯粗品，将其用20 ml丙酮溶解。
在冰浴下，将上述溶液缓慢滴入溶于丙酮(15ml)的乙醇胺(2.4g， 0.04mol)与K2C03 (2.8g， 0.02mol)的悬浊液中。随后在室温反应下12小 时，反应结束后分别用饱和NaHC03溶液(30mlX2)、 1M HCl(30mlX2) 及饱和食盐水(30mlX3)洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得浅黄色液体， 即为氨布洛芬，收率67.3%，纯度为88.9% (GC，归一化法)。
权利要求
1. 一种高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤(1)酰氯化反应如式(II)所示的布洛芬在溶剂甲苯中，以二甲基甲酰胺为催化剂，与SOCl2在60～90℃下搅拌反应4～10小时，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得布洛芬酰氯粗品；(2)酰胺化反应将布洛芬酰氯粗品用CH2Cl2溶解，在冰浴下，缓慢滴入溶有乙醇胺与K2CO3的CH2Cl2的悬浊液中，然后室温下反应6～24小时，反应结束后，反应液分离处理得到如式(I)所示的氨布洛芬；
2. 如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所 述的酰氯化反应中，式(II)所示的布洛芬、二甲基甲酰胺、SOCl2的物质 的量之比为l: 0.02 0.10: 1.0 3.0。
3. 如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所 述的酰氯化反应中，式(II)所示的布洛芬、二甲基甲酰胺、SOCl2的物质 的量之比为l: 0.(B 0.10: 1.8~2.2。
4. 如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所 述的酰氯化反应中，甲苯的用量以布洛芬的物质的量计为1000~3000ml/mol。
5. 如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所 述的酰氯化反应中，反应温度为70 85t，反应时间为6 8小时。
6. 如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所 述的酰胺化反应中，乙醇胺、K2C03与布洛芬的物质的量之比为0~3.0: .8~2.0: 1。
7. 如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所 述的酰胺化反应中，CH2C12的总用量以布洛芬物质的量计为 1000 3000ml/mol。
8. 如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所 述的酰胺化反应中，反应温度为室温，反应时间为12小时。
9. 如权利要求1~7之一所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在 于，所述的酰胺化反应中，反应液分离处理步骤为依次用饱和NaHC03 溶液、1MHC1、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸馏得到氨布 洛芬产品。
10. 如权利要求1所述的高纯度的氨布洛芬的制备方法，其特征在于，所 述的方法包括以下步骤(1)酰氯化反应如式(II)所示的布洛芬在溶 剂甲苯中，以二甲基甲酰胺为催化剂，与SOCl2在70 85"C下搅拌反应6 8 小时，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得布洛芬酰氯粗品；所述的布洛芬、二甲 基甲酰胺、S0C12的物质的量之比为h 0.03 0.10: 1.8 2.2;所述的甲苯 的用量以布洛芬的物质的量计为1400 1800ml/mol; (2)酰胺化反应将布洛芬酰氯粗品用CH2Cl2溶解，在冰浴下，缓慢滴入溶有乙醇胺与K2C03的CH2Cl2的悬浊液中，然后室温下反应12小时，反应结束后，依次用t包和NaHC03溶液、1MHC1、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，减压蒸 馏得到氨布洛芬产品；所述乙醇胺、K2C03与布洛芬的物质的量之比为 1.8~2.2: 0.9—1.2: 1; CH2C12的总用量为以布洛芬的物质的量计为 1400 1800ml/mol。
全文摘要
本发明公开了一种高纯度的氨布洛芬的制备方法，包括以下步骤(1)酰氯化反应如式(II)所示的布洛芬在溶剂甲苯中，以二甲基甲酰胺为催化剂，与SOCl₂在60～90℃下搅拌反应4～10小时，减压蒸馏除去溶剂甲苯，得布洛芬酰氯粗品；(2)酰胺化反应将布洛芬酰氯粗品用CH₂Cl₂溶解，在冰浴下，缓慢滴入溶有乙醇胺与K₂CO₃的CH₂Cl₂的悬浊液中，然后室温下反应6～24小时，反应结束后，反应液分离处理得到如式(I)所示的氨布洛芬。本发明提供的高纯度的氨布洛芬的制备方法，氨布洛芬产品纯度高，通常可到93％以上，甚至可以达到99％以上，不需再度提纯，利于医药生产；本发明所述的制备方法，产品收率高，原料利用率高，节省成本，制备流程简单，易于工业化生产。
文档编号C07C231/00GK101531611SQ20091009655
公开日2009年9月16日 申请日期2009年3月6日 优先权日2009年3月6日
发明者蒋剑松, 钟光祥, 陈路路 申请人:浙江工业大学