一种葛根素单晶及其制备方法

专利名称：一种葛根素单晶及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新晶型的葛根素单晶及其制备方法。
背景技术：
葛根素(puerarin)分子结构如下图，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中微溶(0. 462g/100ml)，在氯仿或乙醚中不溶。水溶液为澄清无色，pH值为3. 5-5. 5。 葛根素不同于其它葛根黄酮类化合物的重要结构差异在于葛根素是碳_碳苷，而 其它大多数葛根黄酮苷是碳_氧苷。常采用冰醋酸重结晶的方法对葛根素进行最终精制。 然而冰醋酸在工业化生产中价格昂贵，且污染环境。专利申请200410014458. 9《高纯葛根素的结晶纯化方法》将葛根素的过饱和溶液 置于磁场中进行电磁诱导结晶，得到高纯葛根素。传统将葛根素重结晶主要为了使纯度更 高，但对晶型并无关注。我们对葛根素重结晶方法的研究发现，葛根素在溶剂种类或配比不同的情况下， 析出的晶体有很大差异，有粉末状晶、片状晶、针晶、方晶或柱晶等。葛根素已有市售葛根素 注射液商品。同时随着药物多晶型研究的发展，认为晶型不同的药物甚至具有完全不同的 药理作用和不良反应。一般认为单晶较粉末熔点更高、热稳定性更好、纯度更纯。迄今未见明确得到葛根素单晶的方法及晶体结构数据的相关报道。

发明内容
一种葛根素单晶，命名为晶型A，其晶胞分子结构如下一种新晶型的葛根素单晶，命名为晶型A，分子式C21H2tlO9 · H2O, CXDC编号为 708830，晶体结构为三斜晶系，Pl空间群，晶胞参数为:a = 6. 3572 (2) A，b = 11. 4717 (6) A, c = 14. 1378(6) Α，α = 74. 0483(19)。，β = 88. 1695(16) ° , γ = 88. 479(2) °，Z = 2， V = 990. 66 (7) A, F (000) = 456. 00，Dc = 1· 456g/cm3。每一个晶胞中含有两个不对称分子， 分别称为a分子和b分子，两分子各带一个结晶水，并且其结晶水的结合位置不同。a分子 的结晶水和苯环上羟基发生氢键作用，b分子的结晶水与黄酮母核上的羰基存在氢键作用， a分子葡萄糖的羟甲基处于平伏键位置，羟甲基的氧原子在糖环平面内，而b分子葡萄糖羟甲基处于直立键位置，垂直于环平面，其余吡喃糖碳环上的氢均位于直立键，羟基位于平伏 键。a，b分子在分子式上同样是C21H2tlO9* H20。其绝对构型为非对映异构体。
上述葛根素单晶的制备方法，(1)将纯度95%以上的葛根素原料药溶解于溶剂中，配置相应的葛根素过饱和溶 液，(2)将配制好的葛根素过饱和溶液置于恒定的或变化的温度下放置结晶，(3)滤取结晶，重复结晶多次，干燥，可得单晶。得到葛根素的柱型、方型单晶，即为晶型A。纯度达99.8%，熔点达到239. 1°C。尺 寸在 0. 1X0. 1X0. 1 至 0.2 X 0.3 X 1.0cm 之间。配置葛根素过饱和溶液的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、水等一种或两种以上混 合溶剂，结晶温度为溶剂沸点以下的任一温度。对上述溶剂而言，可控制-20 80°C。在结 晶过程中，温度可以是恒定的，也可以是变化的。本发明公开了一种葛根素单晶新晶型及其制备方法，我们将这种新晶型称之为晶 型A。将晶型A与葛根素原料粉末分别作差示扫描量热法(DSC)、热失重法(TG)、红外光谱 (IR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)和高效液相色谱法(HPLC)试验进行性质表征和纯度对比。 同时作X射线单晶衍射(X-ray diffraction)得到晶型A特征数据。差示扫描量热法(DSC)用Diamond DSC热分析系统得到差示扫描量热测定的测量值。系统以每分钟10°C 速率从50°C加热到280°C。晶型A的分解吸热峰为239. 1°C和210. 8°C，粉末的分解吸热峰 为214.8°C和202. 9°C。晶型A的DSC曲线见附图1，粉末DSC曲线见附图2。热失重法(TG)用Diomand TGA850e热重分析仪分析热重变化。晶型A曲线见附图3，粉末曲线见 附图4。红外光谱(IR)葛根素单晶的IR光谱由NicOlet560红外分光光度计得到。样品由记录反射光谱 的KBr粉末技术制备。晶型A曲线见附图5，粉末曲线见附图6。13C-核磁共振(13C-NMR)13C-核磁共振谱获自VariaMOO兆核磁共振仪。晶型A图见附图7，粉末图见附图 8。高效液相色谱(HPLC)使用Agilent IlOOseries HPLC仪，按照2005版中国药典规定的葛根素含量测定 方法，以中检所所售的葛根素标准品作为对照品(批号110752-200511)，供试品分别为原 料药和晶型A，进行HPLC含量测定。结果见表1。表1 HPLC含量测定结果 X 射线单晶衍射(X-ray diffraction)选用外形完整尺寸合适的无色晶体，置单晶衍射仪上，采用MoKa射线，ω扫描方 式收集衍射数据。从葛根素新晶型的单晶衍射结果表明，晶型A的晶体结构为三斜晶系，Pl空间群， 晶胞参数为:a = 6. 3572(2) A，b = 11. 4717(6) A，c = 14. 1378(6) Α, α = 74. 0483(19) °， β = 88. 1695(16) °，γ = 88. 479(2) °，Ζ = 2, V = 990. 66 (7) Α, F (000) = 456. 00, Dc = 1.456g/cm3。CXDC编号708830。单晶Χ_射线衍射图及数据见附页。图9显示葛根素晶型 A —个晶胞的分子结构。图10为晶型A中a分子ORPET图。图11为晶型A中b分子ORPET 图。葛根素晶型A的IR谱图和13C-NMR谱图与葛根素粉末一致，说明晶型A除含有一 分子结晶水外，碳链骨架与粉末碳链骨架一致。DSC实验表明葛根素晶型A和粉末在热稳定性方面有明显不同。DSC谱图中，葛 根素晶型A分别在123. 1°C、210. 8239. 1°C显示吸热峰，熔点为239. 1°C ；粉末则分别在 127. 7202. 9°C、214. 8°C显示吸热峰，熔点为214. 8°C。葛根素单晶熔点升高，热稳定性较 粉末显著上升。TG实验显示，葛根素晶型A从52. 4°C开始失重，至130. 2°C失重分子质量的 3. 30%，206. 6°C至269. 11共失重11.72%。而粉末从51. 6°C开始失重，至130. 1°C失重分 子质量的 3. 72%, 208. 5°C至 269. 0°C失重 14. 48%。同时分别测定三批葛根素晶型A和粉末的含量，结果显示葛根素晶型A的纯度平 均达到99. 8%，高于原料药的99. 1 %，质量有明显提高。根据X-射线单晶衍射结果，首次发现葛根素晶型A—个晶胞中含有两个不对称分 子，称为a分子和b分子，其特点有二。第一，a分子和b分子各带一分子结晶水，并且其结晶 水的氢键结合位置不同。a分子的结晶水和苯环上羟基发生氢键作用，见a图0(71)H(711) 0(11)，b分子的结晶水与黄酮母核上的羰基存在氢键作用，见b图0(72)H(721)0(32)。第 二，a分子葡萄糖的羟甲基处于平伏键位置，羟甲基的氧原子在糖环平面内，而b分子葡萄 糖羟甲基处于直立键位置，垂直于环平面，其余吡喃糖碳环上的氢为直立键，羟基位于平伏 键。a图中0(16)在吡喃环平面内，而b图中0(36)至吡喃环面距离为1.696(5)人。a，b分 子在分子式上无法区分，同样是C21H2tlO9 ·Η20。其绝对构型为非对称异构体。葛根素分子结 构中包含结晶水属于首次发现，同时亦是首次发现葛根素晶胞中包含不对称的晶型结构。


图1为葛根素单晶DSC曲线。图2为葛根素粉末DSC曲线。图3为葛根素单晶TG曲线。图4为葛根素粉末TG曲线。图5为葛根素单晶IR曲线。图6为葛根素粉末IR曲线。图7为葛根素单晶13C-NMR谱图。图8为葛根素粉末13C-NMR谱图。图9为葛根素晶型A晶胞的分子结构。图10为葛根素晶型A中a分子ORPET图。图11为葛根素晶型A中b分子ORPET图。
具体实施例方式本发明结合附图和实例作进一步的说明。此外应理解，下面的优选具体实施方案 仅仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。实施例1 称取0. 5g葛根素原料于烧杯中，加8ml甲醇溶剂溶解，将烧杯封口，加入Img晶 种，20°C静置2-3天，过滤干燥，即得针晶或长柱状晶。此晶体X-单晶衍射数据同附页。实施例2 称取l.Og葛根素原料于烧杯中，加19ml乙醇溶剂，微温溶解，将烧杯封口，0°C静 置2-3天，过滤干燥，即得柱晶或方晶。此晶体X-单晶衍射数据同附页。实施例3 称取1. Og葛根素原料于烧杯中，加19ml乙醇-H2O混合溶剂，微温溶解，将烧杯封 口，4°C静置2-3天，过滤干燥，即得柱晶或方晶。此晶体X-单晶衍射数据同附页。实施例4 称取1. Og葛根素原料于烧杯中，加19ml丙醇-H2O混合溶剂溶解，微温，将烧杯封 口，4°C静置2-3天，过滤干燥，即得簇晶。 此晶体X-单晶衍射数据同附页。溶剂对晶体形状的影响见表2表2溶剂对晶体形状的影响
0065]附页晶体X-单晶衍射数据
ATOMIC COORDINATES AND THERMAL PARAMETERS
loop_
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_atom__site_U_iso_or_equiv
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Oil 00. 4613 (6) 0. 5724 (3) 0. 2248 (2) 0. 0644 (10) Uani1. 001 d
012 0-0. 0635(5)0. 9115(2)0. 4058(2)0. 0460 (8) Uani1. 001 d
013 0-0. 2478 (5) 1. 1122 (3) 0. 7736 (2) 0. 0471 (8) Uani1. 001 d
014 00. 2718(4)0. 8859(2)0. 6515(2)0. 0378 (7) Uanil 00 1d..
015 00. 0144(5)0. 9147(2)0. 8854(2)0. 0388 (7) Uanil 00 1d..
016 0-0. 0886 (7) 0. 7047 (3) 1. 0362 (2) 0. 0690 (11) Uani 1. OC1
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018 00. 3230 (5) 1. 2012 (2) 0. 9406 (2) 0. 0519 (9) Uani1. 00d.
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031 00. 5941 (6) 0. 6953 (3) 0. 8882 (2) 0. 0590 (10) Uani1. 001 d
032 01. 1133(5) 0. 3830 (2) 0. 6696 (2) 0. 0423 (7) Uani1. 00d.
033 01. 1930 (5) 0. 1737 (2) 0. 3007 (2) 0. 0473 (8) Uani1. 00d.
034 00. 7198 (4) 0. 4132 (2) 0. 4418 (2) 0. 0361 (6) Uani1. 00d.
035 O0. 7873(5)0. 1911(2)0. 2706(2)0. 0370 (6) Uani1. 00d.
036 O0. 9102 (6) -0. 0028 (3) 0. 2090 (2) 0. 0545 (9) Uani1. 001 d
037 O0. 7058 (5) 0. 2388 (2) 0. 0083 (2) 0. 0465 (8) Uani1. 00d.
038 O0. 9091 (6) 0. 4674 (2) 0. 0154 (2) 0. 0567 (10) Uani1. 001 d
039 O0. 8680 (5) 0. 5184 (2) 0. 1976 (2) 0. 0458 (8) Uani1. 00d.
071 O0. 3318(6)0. 5719(4)0. 0312(2)0. 0746 (11) Uani1. 001 d
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C2 C 0. 5632(7)0. 7057(4)0. 3217(3)0. 0437(ll)Uani1. 00d.0104]C3 C 0. 5064(7)0. 7670(4)0. 3905(3)0. 0410 (10) Uani1. 001 d0105]C4 C 0. 3043(7)0. 7586(3)0. 4320(3)0. 0364 (10) Uani1. 001 d0106]C5 C 0. 1612(7)0. 6864(4)0. 4028(3)0. 0423 (11) Uani1. 001 d0107]C6 C 0. 2162(8)0. 6251(4)0. 3339(3)0. 0480 (12) Uani1. 001 d0108]C7 C 0. 2322(6)0. 8287(3)0. 5016(2)0. 0326 (9) Uani 1 00 1d.0109]C8 C 0. 0397(7)0. 9014(3)0. 4814(2)0. 0334 (9) Uani 1 00 1d.0110]C9 C-0. 0314(6)0. 9589(3)0. 5552(2)0. 0290 (8) Uani 1 00 1d.ClOc--O.223971.022740.546830.041510)Uani1. 001 d
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C5l C 0．7015(8)0．0454(4)0．1926(3)0．0462(11)Uani l．OO l d．．．
H2H 0．6994 0．7114 0．2950 0．052UiSO 1．oo l CR．．
H3 H 0．6046 0．8145 0．4093 0．049 UiSO 1．oo l C R．．
H5 H 0．0257 0．6792 0．4303 0．05l UiSO 1．oo l C R．．
H6 H o．1 186 0．577l o．3153 0．058 UiSO 1．oo l C R．．
HIO H一0．3039 1．03lo o．4913 0．050 UiSO 1．oo l C R．．
Hl l H一0．4244 1．1 143 0．6132 0．047 UiSO 1．oo l C R．．
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H17 H 0．0683 1．1529 0．8254 0．035 UiSO 1．ool C R．．
H18 H 0．4394 1．045l 0．9237 0．043 UiSO 1．ool C R．．
H19 H 0．0298 1．0498 1．0107 0．047 UiSO 1．ool C R．．
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H32 H 0．9066 0．7272 0．7709 0．058 UiSO 1．ool C R．．
H33 H 0．9928 0．6333 0．648l 0．060 UiSO 1．ool C R．．
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H36 H 0．3793 0．537l 0．833l 0．072 UiSO 1．ool C R．．
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H46 H 0．6655 0．342l 0．2972 0．040 UiSO 1．ool C R．．
H47 H 1．0485 0．3808 0．1823 0．040 UiSO 1．ool C R．．
H48 H 0．6484 0．4136 0．0938 0．044 UiSO 1．ool C R．．
H49 H 0．9552 0．2293 0．0922 0．04l UiSO 1．ool C R．．
HSO H 0．5429 0．2053 0．1825 0．043 UiSO 1．ool C R．．
Hl l l H 0．5929 0．5838 0．2145 0．088 UiSO 1．ool C R．．
H13l H 一0．3727 1．1248 0．775l 0．060 UiSO 1．ool C R．．
] H17l H 0．1692 0．9862 1．1396 0．077 UiSO 1．ool C R．．
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H19l H 0．2765 1．2460 0．7275 0．045 UiSO 1．ool C R．．
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H3l l H 0．4889 0．6537 0．9262 0．073 UiSO 1．ool C R．．
H33l H 1．0713 o．1582 0．2716 0．059 UiSO 1．ool C R．．
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H37l H 0．7835 0．2706—0．0453 0．057 UiSO 1．ool C R．．
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#
11
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#MOLECULAR GEOME／RY
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。15 C16 1．44l(4)7．．
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13
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071
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C19C20C21110.8(3) ？
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C15014C14C9 --3. 4(5) ？
C15014C14C13175. 2(3)
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C45034C44C392. 1 (5) ？
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权利要求
一种新晶型的葛根素单晶，命名为晶型A，分子式C21H20O9·H2O，CCDC编号为708830，晶体结构为不对称结构，每一个晶胞中含有两个不对称分子a分子和b分子，晶体结构为三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为 α＝74.0483(19)°，β＝88.1695(16)°，γ＝88.479(2)°，Z＝2，V＝990.66(7)A，F(000)＝456.00，Dc＝1.456g/cm3。a分子和b分子各带一分子结晶水，并且其结晶水的结合位置不同。a分子的结晶水和苯环上羟基发生氢键作用，b分子的结晶水与黄酮母核上的羰基存在氢键作用，a分子葡萄糖的羟甲基处于平伏键位置，羟甲基的氧原子在糖环平面内，而b分子葡萄糖羟甲基处于直立键位置，垂直于环平面，其余吡喃糖碳环上的氢为直立键，羟基位于平伏键，a，b分子在分子式上同样是C21H20O9·H2O。其绝对构型为非对映异构体。re-FA20192698200910101932401C00011.tif,re-FA20192698200910101932401C00012.tif,re-FA20192698200910101932401C00013.tif
2.一种如权利要求1所述的葛根素单晶的提取方法，(1)将纯度95%以上的葛根素原料药溶解于溶剂中，配置相应的葛根素过饱和溶液，(2)将配制好的葛根素过饱和溶液置于恒定的或变化的温度下放置结晶，(3)滤取结晶，重复结晶多次，干燥，可得单晶。
3.如权利要求2所述的一种葛根素单晶的提取方法，其特征在于配置葛根素过饱和溶 液的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、水等一种或两种以上混合溶剂，结晶温度为溶剂沸点 以下的任一温度。
全文摘要
本发明涉及一种新晶型的葛根素单晶及其制备方法。一种葛根素单晶，命名为晶型A，CCDC编号为708830，晶体结构为不对称结构，每一个晶胞中含有两个不对称分子a分子和b分子，a分子和b分子各带一分子结晶水，并且其结晶水的结合位置不同。a分子的结晶水和苯环上羟基发生氢键作用，b分子的结晶水与黄酮母核上的羰基存在氢键作用，a分子葡萄糖的羟甲基处于平伏键位置，羟甲基的氧原子在糖环平面内，而b分子葡萄糖羟甲基处于直立键位置，垂直于环平面，其余吡喃糖碳环上的氢为直立键，羟基位于平伏键，a，b分子在分子式上同样是C21H20O9·H2O。其绝对构型为非对称异构体。葛根素单晶熔点升高，热稳定性较粉末显著上升。葛根素晶型A的纯度平均达到99.8％，高于原料药的99.1％，质量有明显提高。
文档编号C07D407/04GK101880275SQ20091010193
公开日2010年11月10日 申请日期2009年8月19日 优先权日2009年8月19日
发明者张幸国, 张相宜, 李范珠, 王如伟, 赵青威, 饶跃峰, 马葵芬 申请人:张幸国