专利名称：新型{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基]苯氧基}磷酸酯或其药学上可接受的 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的{4_[2_ ( 二甲基氨基)-1- (1-羟基环己基)乙基]苯氧基} 磷酸酯或其药学上可接受的盐、其制备方法及包含上述化合物作为活性组分的、用于预 防和治疗中枢神经系统疾病的药物组合物。
背景技术：
神经递质通过神经和主要器官的机能负责刺激的传递。将神经递质分成以下类 型通过中枢神经系统和外周神经系统中的刺激释放乙酰胆碱的胆碱能神经系统；释放 去甲肾上腺素的肾上腺素能神经系统；以及中枢神经系统中其他重要的神经递质，如多 巴胺、5-羟色胺(serotonine)、抑制性GABA( Y _氨基丁酸)。这些物质中，5-羟色胺神 经系统与精神病(如忧虑、焦虑或抑郁)密切相关。精神分裂症患者或失智症(dimentia) 患者的神经递质受体的弥散显著下降。脑中的5-羟色胺被认为是一种重要的神经传递网 络，它控制由忧虑、焦虑引起的行为及身体机能以调节各种生理机能和精神状态。在中枢神经系统中，5-羟色胺(5-HT)与许多疾病的因素有关，尤其是精神病如 抑郁、焦虑、精神分裂症、进食障碍、强迫症、偏头痛、恐慌症。最近，由于与5-羟色 胺神经系统相关的药理学、分子生物学、遗传学的发展，现在可以实现以增强药物疗法 来治疗中枢神经系统的特定疾病。目前这些疾病用的一般疗法用来调节5-羟色胺物质的 生理活性。文拉法辛(venlafaxine)的一种主要代谢产物去甲基文拉法辛 (O-desmethylvenlafaxine)(在下文，称为“ODV” )已显示出抑制5-羟色胺和去 甲肾上腺素的再吸收(Klameras，K.J.等，“Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite”，J.Clin. Pharmacol.32 716-724，1992)。因此，ODV用来治疗中枢神经系统疾病，尤其是抑郁 或广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder)(见美国专利号5,916,923 ；美国专利号 6,444,708 ；美国专利号6,274,171 ；美国专利号6,403,120 ；美国专利号6,419,958 ；美国 专利号6,310,101)。盐酸文拉法辛片在市场上以其商品名EFFEXOR 可得到。ODV，化学上命名为1_(2-( 二甲基氨基)-1-(4_苯酚)乙基)环己醇在美国专 利号4,535,186中作为富马酸盐的例子。然而，ODV的富马酸盐具有不合适的物理化学 特征和渗透性特征。ODV在国际专利申请公开号WO 00/32555中也作为一种游离碱的例 子。ODV的现有技术将在下文中说明。美国专利号6,673,838中公开了 ODV的琥珀酸盐形式。ODV的琥珀酸盐一水合 物形式是公认的用来减轻副作用(如恶心、呕吐、腹泻或胃痛)的缓释药片。
国际专利申请公开号WO 02/064543A2中公开了代表羟丙基甲基纤维素 (HPMC)作为水凝胶基质用途的剂型。美国专利号4,535,186中公开了(R/S)(2_( 二甲基氨基)(4-甲氧苯基) 乙基)环己醇及其代谢产物1_(2-( 二甲基氨基)-1-(4_甲氧苯基)乙基)环己醇和 1-(1-(4-甲氧苯基)-2-(甲基氨基)乙基)环己醇。美国专利号5,530,013中公开了文拉法辛用来诱导改善的认知力的用途。美国专利号5,506,270中公开了文拉法辛用来治疗没有忧郁症的妇女的下丘脑性 闭经的用途。美国专利号5,788,986和美国专利号5,554,383中公开了 5-羟色胺再吸收抑制剂 改变狗的习性的用途。美国专利号6,348,494中公开了 ODV的醚，尤其4_ (2_ ( 二甲基氨基)(1_羟 基环己基)乙基)苯酚的O-a-酰氧基烷基醚、其制备方法、药物组合物及其用途。然而，上述物质具有在水中溶解度低的问题。因此，本发明者试图开发具有高水溶性而不影响ODV活性水平的ODV衍生 物，并通过证实所述{4-[2-( 二甲基氨基)-1-(1_羟基环己基)乙基]苯氧基}磷酸酯化 合物与ODV的其他盐相比，具有高的水溶性和相似的活性而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新型的{4-[2- ( 二甲基氨基)-1- (1-羟基环己基)
乙基]苯氧基}磷酸酯。本发明的另一目的是提供一种制备所述丨4-[2_( 二甲基氨基)-1-(1_羟基环己 基)乙基]苯氧基}磷酸酯的方法。本发明的又一目的是提供一种组合物，该组合物包含作为预防和治疗中枢神经 系统疾病的活性成分的所述{4-[2-( 二甲基氨基)-1-(1_羟基环己基)乙基]苯氧基}磷 酸酯。为实现本发明的上述目的，本发明的一个实施方式提供一种新型的{4-[2_( 二甲 基氨基)-1-(1_羟基环己基)乙基]苯氧基丨磷酸酯或其药学上可接受的盐。在另一个实施方式中，提供了一种制备丨4-[2_( 二甲基氨基)-1-(1_羟基环己 基)乙基]苯氧基丨磷酸酯的方法，该方法包括在溶剂和胺存在下，将化学式2的化合 物与磷酸化试剂反应，生成所述{4-[2-( 二甲基氨基)-1-(1_羟基环己基)乙基]苯氧基} 磷酸酯。在又一实施方式中，提供了一种用于预防和治疗中枢神经系统疾病的药物组合 物，该组合物包括{4-[2-( 二甲基氨基)-1-(1_羟基环己基)乙基]苯氧基}磷酸酯或其 药学上可接受的盐作为活性成分。本发明所述的新型{4-[2_( 二甲基氨基)-1-(1_羟基环己基)乙基]苯氧基}磷 酸酯或其药学上可接受的盐能用来有效地预防和治疗中枢神经系统疾病，因为它与本领 域已知的文拉法辛及其盐显示同等的生物活性和药理活性，它几乎无毒，特别是与现有 技术的文拉法辛衍生物相比，它在水中的溶解性优良。此外，本发明的实施方式所述的 {4-[2- ( 二甲基氨基)-1- (1-羟基环己基)乙基]苯氧基}磷酸酯或其药学上可接受的盐能有效地用来提高认知力，以及为预防和治疗吸烟开处方。
具体实施例方式本发明提供一种如化学式1表示的新型丨4-[2_( 二甲基氨基)-1-(1_羟基环己基) 乙基]苯氧基丨磷酸酯、其药学上可接受的盐或其同分异构体化学式权利要求
1. 一种具有如下的化学式1的{4-[2-( 二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基]苯氧 基丨磷酸酯化合物、其药学上可接受的盐或其同分异构体
2.—种制备权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括在溶剂和胺存在下， 将化学式2的化合物与磷酸化试剂反应，生成{4-[2-( 二甲基氨基)-1-(1_羟基环己基) 乙基]苯氧基丨磷酸酯，如下面的反应图示1， 反应图示1
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述溶剂是乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述胺选自三乙胺(TEA)、二乙胺(DEA)、 二异丙基乙胺、环己胺和二异丙胺。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述的磷酸化试剂是氯氧化磷或卤磷酸二酯。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，所述反应在0 5°C温度下进行。
7.一种用于预防或治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，所述组合物包括{4-[2-( 二 甲基氨基)-1-(1_羟基环己基)乙基]苯氧基丨磷酸酯或其药学上可接受的盐作为活性成 分。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的中枢神经系统疾病选自抑郁症、 纤维肌痛症、焦虑症、恐慌症、广场恐怖症、创伤后压力心理障碍症、月经前的烦躁不 安症(经前期综合症)、注意力缺失症、强迫性人格障碍、社交焦虑症、广泛性焦虑障 碍、自闭症、精神分裂症、肥胖、神经性食欲缺乏、神经性贪食症、图雷特综合症、血 管舒缩潮红、可卡因和酒精成瘾、性功能紊乱、边缘性人格障碍、慢性疲劳综合症、尿 失禁、疼痛和雷诺综合症。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述的抑郁症包括重度抑郁症、两极型 异常和心境恶劣障碍。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述疼痛包括偏头痛、慢性背痛、幻肢疼痛、中枢性疼痛、糖尿病性神经病和带状疱疹后遗神经痛。
11.一种用于预防或治疗受试者中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括用有效量的 {4-[2- ( 二甲基氨基)-1- (1-羟基环己基)乙基]苯氧基}磷酸酯或其药学上可接受的盐 对所述受试者给药。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的中枢神经系统疾病选自抑郁症、纤维 肌痛症、焦虑症、恐慌症、广场恐怖症、创伤后压力心理障碍症、月经前的烦躁不安症 (经前期综合症)、注意力缺失症、强迫性人格障碍、社交焦虑症、广泛性焦虑障碍、自 闭症、精神分裂症、肥胖、神经性食欲缺乏、神经性贪食症、图雷特综合症、血管舒缩 潮红、可卡因和酒精成瘾、性功能紊乱、边缘性人格障碍、慢性疲劳综合症、尿失禁、 疼痛和雷诺综合症。
全文摘要
本发明涉及一种新型的{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基]苯氧基}磷酸酯或其药学上可接受的盐、其制备方法及包含上述化合物作为活性组分的、用于预防和治疗中枢神经系统疾病的药物组合物。根据本发明所述的新型{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基]苯氧基}磷酸酯或其药学上可接受的盐能有效地用来预防和治疗中枢神经系统疾病，因为它与本领域已知的文拉法辛及其盐显示同等的生物活性和药理活性，它几乎无毒，特别是与现有技术的文拉法辛衍生物相比，它在水中的溶解性优良。
文档编号C07F9/22GK102015736SQ200980116527
公开日2011年4月13日 申请日期2009年5月8日 优先权日2008年5月8日
发明者全钟洙, 千广宇, 卞岭锡, 姜兴模, 姜皙远, 文荣一, 柳济万, 洪义释, 金明华 申请人:第一药品株式会社