专利名称：制备与5-HT<sub>2C</sub>激动剂(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂*相关的中间体的方法
技术领域：
本发明提供了用于制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5_四氢-1Η_3_苯并氮杂 $的方法和中间体，(R)-S-氯-1-甲基_2，3, 4，5_四氢-1Η_3_苯并氮杂萆是5_羟色 胺(5-ΗΤ)受体激动剂，其可用于治疗或预防例如中枢神经系统障碍，诸如肥胖症等。
背景技术：
5-羟色胺(5-ΗΤ)神经传递在神经疾病和精神疾病的许多生理过程中起重要作 用。举例来说，5-ΗΤ与摄食行为的调节有关。人们认为，5-ΗΤ通过引起饱胀感或饱 满感而发挥作用，这样使得较早停止进食并消耗较少卡路里。已经表明5-ΗΤ对5-HT2C 受体的刺激作用在控制饮食中起重要作用。此外，还表明对5HT2e受体的刺激在d_芬氟 拉明(d-fenfluramine)的抗肥胖效应中起重要作用。由于5_HT2c受体以高密度表达在脑 部(显著地在边缘结构、锥体外通路、丘脑和下丘脑，具体在PVN和DMH中，以及主 导性地在脉络丛中)而以低密度表达在外周组织中或在外周组织中不存在，所以选择性 5_HT2e受体激动剂可为较有效且安全的抗肥胖药剂。此外，5-HT2e敲除小鼠是超重的且 患有认知障碍和易患癫痫发作(susceptibility to seizure)。 因此，5_HT2C受体被认为是治 疗肥胖症、精神病及其它疾病的公认的受体靶标。鉴于对用于治疗与5_HT2C受体相关的障碍的化合物的日益增长需求， (R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂蕈作为一种重要的新型化合物出 现。因此，需要生成(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂革及其相关 中间体的新且更有效的途径。本申请描述的方法和化合物有助于满足这些及其它需求。
发明内容
本发明的方法和中间体可用于制备式⑴的(R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5_四 氢-1H-3-苯并氮杂萆
权利要求
1.制备2-(4-氯苯基)乙基溴的方法，其包括使溴化氢与2-(4-氯苯基)乙醇反应， 形成2-(4-氯苯基)乙基溴。
2.权利要求1的方法，其还包括分离所述2-(4-氯苯基)乙基溴的步骤。
3.权利要求1或2的方法，其中所述溴化氢与2-(4-氯苯基)乙醇的反应在不存在外 加溶剂的情况下进行。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4-氯苯基)乙醇的反应通 过向所述2-(4_氯苯基)乙醇中加入所述溴化氢来进行。
5.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4-氯苯基)乙醇的反应通 过在2-(4_氯苯基)乙醇的表面下通入溴化氢气体来进行。
6.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述溴化氢与所述2-(4-氯苯基)乙醇反应 通过向所述2-(4_氯苯基)乙醇通入溴化氢气体来进行。
7.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4-氯苯基)乙醇的反应在 约25°C至约110°C的温度进行。
8.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4-氯苯基)乙醇的反应在 约60°C至约100°C的温度进行。
9.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4-氯苯基)乙醇的反应在 约70°C至约90°C的温度进行。
10.权利要求1至9中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4_氯苯基)乙醇的反应 在约-1.00巴至约+2.00巴的压力下进行。
11.权利要求1至9中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4-氯苯基)乙醇的反应 在约-1.00巴至约+0.50巴的压力下进行。
12.权利要求1至9中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4_氯苯基)乙醇的反应 在约-0.85巴至约+0.37巴的压力下进行。
13.权利要求2至12中任一项的方法，其中所述分离包括将所述2-(4-氯苯基)乙基 溴与水副产物分离。
14.权利要求2至13中任一项的方法，其中在所述分离步骤之后，如HPLC所确定 2-(4_氯苯基)乙基溴的纯度为约95%以上。
15.权利要求2至13中任一项的方法，其中在所述分离步骤之后，如HPLC所确定 2-(4_氯苯基)乙基溴的纯度为约97%以上。
16.制备2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐的方法，其包括下面步骤a)使溴化氢与2-(4-氯苯基)乙醇的反应，形成2-(4_氯苯基)乙基溴；b)使所述2-(4-氯苯基)乙基溴与1-氨基丙-2-醇反应，形成1-(4_氯苯乙基氨基) 丙-2-醇；以及C)使所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙-2-醇与亚硫酰氯反应，形成2-氯-N_(4-氯苯 乙基)丙-ι-胺盐酸盐。
17.权利要求16的方法，其中所述溴化氢与所述2-(4-氯苯基)乙醇的反应在不存在 外加溶剂的情况下进行。
18.权利要求16或17的方法，其中所述溴化氢与所述2-(4-氯苯基)乙醇的反应通 过向所述2-(4_氯苯基)乙醇中加入所述溴化氢来进行。
19.权利要求16或17的方法，其中所述溴化氢与所述2-(4-氯苯基)乙醇的反应通 过向所述2-(4_氯苯基)乙醇通入溴化氢气体来进行。
20.权利要求16至19中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4_氯苯基)乙醇的反 应在约25°C至约110°C的温度进行。
21.权利要求16至19中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4_氯苯基)乙醇的反 应在约60°C至约100°C的温度进行。
22.权利要求16至19中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4-氯苯基)乙醇的反 应在约70°C至约90°C的温度进行。
23.权利要求16至22中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4_氯苯基)乙醇的反 应在约-1.00巴至约+2.00巴的压力下进行。
24.权利要求16至22中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4_氯苯基)乙醇的反 应在约-1.00巴至约+0.50巴的压力下进行。
25.权利要求16至22中任一项的方法，其中所述溴化氢与2-(4-氯苯基)乙醇的反 应在约-0.85巴至约+0.37巴的压力下进行。
26.权利要求16至25中任一项的方法，其中在所述溴化氢与2-(4_氯苯基)乙醇的 反应之后产生所述2-(4-氯苯基)乙基溴，如HPLC所确定2-(4-氯苯基)乙基溴的纯度 为约95%以上。
27.权利要求16至25中任一项的方法，其中在所述溴化氢与2-(4_氯苯基)乙醇的 反应之后产生所述2-(4-氯苯基)乙基溴，如HPLC所确定2-(4-氯苯基)乙基溴的纯度 为约97%以上。
28.权利要求16至27中任一项的方法，其中所述2-(4_氯苯基)乙基溴与1_氨基 丙-2-醇的反应通过向1-氨基丙-2-醇中加入2-(4-氯苯基)乙基溴来进行。
29.权利要求16至28中任一项的方法，其中所述2-(4_氯苯基)乙基溴与1_氨基 丙-2-醇的反应通过向1-氨基丙-2-醇中加入2-(4_氯苯基)乙基溴来进行，加入的速 度使得如HPLC所确定的1_( 二(4-氯苯乙基)氨基)丙-2-醇的形成量比1-(4_氯苯乙 基氨基)丙-2-醇的形成量小于约10%。
30.权利要求16至28中任一项的方法，其中所述2-(4_氯苯基)乙基溴与1_氨基 丙-2-醇的反应通过向1-氨基丙-2-醇中加入2-(4_氯苯基)乙基溴来进行，加入的速 度使得如HPLC所确定的1_( 二(4-氯苯乙基)氨基)丙-2-醇的形成量比1-(4_氯苯乙 基氨基)丙-2-醇的形成量小于约5%。
31.权利要求16至30中任一项的方法，其中所述2-(4_氯苯基)乙基溴与1-氨基 丙-2-醇的反应在与2-(4-氯苯基)乙基溴相比摩尔过量的1-氨基丙-2-醇的存在下进 行。
32.权利要求16至31中任一项的方法，其中所述2-(4_氯苯基)乙基溴与1_氨基 丙-2-醇的反应在约60°C至约95°C的温度进行。
33.权利要求16至31中任一项的方法，其中所述2-(4_氯苯基)乙基溴与1_氨基 丙-2-醇的反应在约75°C至约90°C的温度进行。
34.权利要求16至33中任一项的方法，其中所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙-2-醇与 亚硫酰氯的反应在溶剂的存在下进行。
35.权利要求34的方法，其中所述溶剂包括甲苯。
36.权利要求16至35中任一项的方法，其中所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙_2_醇与 亚硫酰氯的反应在二甲基乙酰胺的存在下进行。
37.权利要求16至36中任一项的方法，其中所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙_2_醇与 亚硫酰氯的反应在约55°C至约70°C的温度进行。
38.权利要求16至36中任一项的方法，其中所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙-2-醇与 亚硫酰氯的反应在约60°C至约65°C的温度进行。
39.权利要求16至38中任一项的方法，其还包括在步骤a)后且步骤b)前将所述 2-(4_氯苯基)乙基溴与水副产物分离的步骤。
40.权利要求16至38中任一项的方法，其中在步骤a)后所得混合物基本上未纯化就 用于步骤b)中。
41.权利要求16至40中任一项的方法，其还包括从在步骤b)后且步骤C)前的混合 物中除去1-氨基丙-2-醇的步骤。
42.权利要求41的方法，其中所述从步骤b)后的混合物中除去1-氨基丙-2-醇通过 下面步骤进行向步骤b)后的混合物中加入水和不溶混的有机溶剂，形成包含水相和有机相的两相 混合物；混合所述两相混合物，而后使其分成所述水相和所述有机相；以及从所述有机相中除去所述水相。
43.权利要求42的方法，其中所述不溶混的有机溶剂包括甲苯。
44.权利要求42的方法，其中所述不溶混的有机溶剂为甲苯。
45.权利要求16至44中任一项的方法，其包括在步骤C)后对所述2-氯_N_(4-氯苯 乙基)丙-ι-胺盐酸盐进行结晶的步骤。
46.权利要求45的方法，其中对所述2-氯-N_(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐的结晶 在包含C1-C6醇的混合物的存在下进行。
47.权利要求45的方法，其中对所述2-氯-N_(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐的结晶 在包含异丙醇的混合物的存在下进行。
48.权利要求16至38中任一项的方法，其中步骤a)、b)和C)在基本上未纯化的情 况下进行。
49.权利要求16至48中任一项的方法，其中所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙_2_醇与 亚硫酰氯的反应，生成所述2-氯-N_(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐，2-氯-N_(4-氯苯 乙基)丙-1-胺盐酸盐的纯度如HPLC所确定为约95%以上。
50.权利要求16至48中任一项的方法，其中所述1-(4_氯苯乙基氨基)丙-2-醇 与亚硫酰氯反应产生所述2-氯-N_(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐，如HPLC所确定 2-氯-N_(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐的纯度为约98%以上。
全文摘要
本发明提供了有用于制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的中间体和方法，(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂是5-羟色胺(5-HT)受体激动剂，其可用于治疗或预防例如中枢神经系统障碍诸如肥胖症等。
文档编号C07C211/29GK102015591SQ200980116092
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月3日 优先权日2008年3月4日
发明者卢晓雄, 尼古拉斯·D·桑马丁, 瑞安·O·卡斯特罗, 陶菲克·加鲍伊, 马友安, 马龙·V·卡洛斯 申请人:艾尼纳制药公司