专利名称：作为乙酰胆碱受体调节剂的三取代吡唑类的制作方法
技术领域：
本发明涉及1-烷基-3-苯胺-5-芳基-吡唑衍生物及其药学可接受的盐类、它 们的制备方法、包含它们的药物组合物及其医疗用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受 体的正性变构调节剂，此种正性变构调节剂具有增进烟碱受体激动剂功效的能力。
背景技术：
WO-2007/118903公开了作为烟碱乙酰胆碱受体的正性调节剂的1_烷基_3_苯 胺-5-芳基-1，2，4-三唑，其可用于治疗神经学、退化性及精神病学的障碍。EP-0,248,523公开了 N-(4-甲氧基苯基)-l-甲基_5_苯基_1Η_吡唑_3_胺可 作为广谱抗炎药。
背景技术：
胆碱能受体通常是结合内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)，由此触发离子通道开 启。基于毒蕈碱和烟碱的激动活性，哺乳动物中枢神经系统的ACh受体可被分别分成毒 蕈碱(mAChR)和烟碱CnAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体是含有五个子单元的配体门控 离子通道。nAChR子单元基因家族的成员根据其氨基酸序列已被分成两组；一组含有所 谓的β子单元，而另一组则含有α子单元。α子单元的三种类别α 7、α 8与α 9在 单独表达时已显示会形成官能性受体，因此推定会形成同源寡聚五聚体受体。已开发了 nAChR的变构转换状态模型，其至少包含休眠状态、活化状态和“去 敏感”封闭通道状态，这是一种使受体借以变成对激动剂不敏感的过程。不同的nAChR 配体可使受体的构型状态稳定到以优选方式结合。例如，激动剂ACh和(-)_烟碱分别 使活化与去敏感的状态稳定。烟碱受体的活性改变与许多疾病有关。它们当中，例如重症肌无力和常染色体 显性夜前叶癫痫(ADNFLE)由于受体数目减少或去敏感作用增加而与烟碱传递活性的降 低相关联。还猜测烟碱受体的减少会介导在例如阿尔茨海默病和精神分裂症的疾病中见到 的认知缺陷。来自烟草的烟碱的效应亦受到烟碱受体所调节，并且由于烟碱的效应在于使受 体稳定在去敏感状态，因此增加烟碱受体的活性可减少吸烟的欲望。可结合nAChRs的化合物已推荐用来治疗一些涉及胆碱性功能减低的障碍，例 如学习能力缺失、认知缺乏、注意力缺陷和记忆丧失。α 7烟碱受体活性的调节被预 期有利于许多疾病，包括阿尔茨海默病、利威体痴呆症、注意力不足过动症、忧郁症、 精神分裂症、狂燥症、双相性精神障碍、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、Tcmrette综合征、 脑部损伤或其他有减损胆碱能突触的神经学、退化性或精神病学疾病，包括时差、烟碱 上瘾和疼痛。然而，利用与ACh相同作用位置的烟碱受体激动剂治疗是有问题的，因为ACh 不仅活化，而且会通过包括去敏感作用和非竞争性阻断的过程来阻断受体活性。再者，延长活化作用显然会诱发持久的钝化作用，因此，可以预期ACh的激动剂既会降低活性 也会提高它。在所有的烟碱受体，特别是α 7-烟碱受体，去敏感作用会限制所施用的激动剂 的作用持续时间。
发明内容
我们发现某些新颖的吡唑衍生物可增加激动剂在烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR) 上的功效。具此种作用类型的化合物(下面称为“正性变构调节剂”)可能可用于治疗 与烟碱传递减少有关的病情。在一个治疗设计中，此类化合物可恢复正常的神经元间通 讯而不会影响暂时的活化情形。再者，正性变构调节剂预期并不会产生受体长期的钝化 作用，即使这种钝化作用可能在延长使用激动剂后发生。本发明的正性nAChR调节剂可用于治疗或预防精神性疾病、智力损伤障碍和疾 病、α7烟碱受体调节作用有帮助的炎症性疾病或病情。本发明涉及1-烷基-3-苯胺-5-芳基-吡唑衍生物，其具有正性变构调节性质， 特别是可增进对α7烟碱受体的激动剂的功效。本发明进一步涉及这些化合物的制法以 及包含这些化合物的药物组合物。本发明亦涉及这些衍生物用于制备治疗和预防精神性 疾病、智力损伤障碍和疾病、α7烟碱受体调节作用有帮助的炎症性疾病和病情的医药的 用途。本发明化合物在结构上不同于现有技术的化合物。本发明涉及式⑴化合物
权利要求
1.或其立体化学异构体形式，其中ζ是CV6烷基或被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的CV6烷基羟基、 R1R2N-C ( = O) _、R3O-C ( = O) _ 禾口 卤素；Q是2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基，未取代的苯基或者被1、2或3个独立地选 自以下的取代基取代的苯基卤素、羟基、氰基、CV6烷基、CV6烷基-O-、多卤代CV6 烷基和多卤代CV6烷基-0-;L是苯基、吡啶基或苯并二”恶.烷基，各自任选被1、2或3个独立地选自以下的取代 基取代卤素、氰基、CV6烷基、CV6烷基-O-、CV6烷基-S-、多卤代CV6烷基、多卤 代CV6烷基-O-、单-和二(CV6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、CH3O-CV6 烷基-NH-、HO-CV6烷基-NH-、C3_6环烷基、C3_6环烷基-NH-、C3_6环烷基-CV6烷 基-NH-、CV6烷基-O-CV6烷基_、甲氧基羰基和C3_6环烷基-O-CV6烷基_ ；R1和R2各自独立地表示氢、CV6烷基、C3_6环烷基、CV4烷基-O-CV6烷基或c3_6环 烷基CV6烷基；或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成选自下列的杂环基吡咯烷基、哌啶基和吗 啉基，各自任选被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代卤素、羟基和CV6烷 基；R3是氢或CV3烷基；或其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中Z是被羟基或R1R2N-C ( = O) _取代的CV4烷基；Q是2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基，被1、2或3个独立地选自以下的取代基 取代的苯基卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；L是被1或2个选自以下的取代基取代的苯基卤素和甲氧基；被1、2或3个选自 以下的取代基取代的吡啶基卤素、甲基、CV2烷基氨基、CV2烷氧基羰基和CV2烷氧基 CV2烷基；或苯并二喷烷基；R1和R2各自独立地表示氢、甲基、乙基、环丙基或环丙基甲基；或C3_6环烷基CV3 烷基；或其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
3.权利要求1的化合物，其中L是被1或2个选自以下的取代基取代的吡啶基卤素、甲基、CV2烷基氨基、CV2 烷氧基羰基和CV2烷氧基CV2烷基；或苯并二〃恶烷基；R1和R2各自独立地表示氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基或环丙基甲基；或其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
4.权利要求1的化合物，其中Z 是(2S)-2-羟丙基、(2S)-2-羟 丁 基、(CH3) 2N_C( = O) -CH2-CH2-> CH3NH-C ( = 0)-CH2-、C2H5NH-C ( = 0)_CH2-、c.C3H5NH-C ( = 0)_CH2-、 C.C3H5-CH2-NH-C ( = O) -CH2-或 C.C4H7NH-C ( = O) -CH2-；Q是2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基，被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；L是被1或2个选自以下的取代基取代的4-吡啶基氯、甲基、甲基氨基、乙基氨 基、二甲基氨基、甲氧基羰基和甲氧基甲基；或其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
5.权利要求1的化合物，其中Z 是(2S)-2-羟丙基、(2S)-2-羟 丁 基、(CH3) 2N_C( = O) -CH2-CH2-> CH3NH-C ( = 0)-CH2-、C2H5NH-C ( = 0)_CH2-、c.C3H5NH-C ( = 0)_CH2-、 c.C3H5-CH2-NH-C ( = O) -CH2-或 C.C4H7NH-C ( = O) -CH2-；Q是2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯-5-基，被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的苯基氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基； L是4-甲氧基苯基或苯并二*恶烷基； 或其药学可接受的加成盐或者水合物或溶剂合物。
6.化合物用于制备治疗或预防精神性疾病、智力损伤障碍或炎症性疾病的药剂的用 途，其中该化合物是权利要求1-5任一项所述的化合物。
7.—种药物组合物，其包含药学可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的权 利要求1-5任一项所述的化合物。
8.制备权利要求7所述组合物的方法，其特征在于使药学可接受的载体与治疗有效量 的权利要求1-5任一项所述的化合物紧密地混合。
9.用作医药的权利要求1的化合物。
10.权利要求1的化合物用于治疗或预防精神性疾病、智力损伤障碍和炎症性疾病的 用途。
11.一种产品，其包含(a)权利要求1定义的式⑴化合物，以及(b)选自以下的α7烟碱受体激动剂1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-羧酸， 4-溴苯基酯，单-盐酸盐(SSR180711A)；(-)-螺[1_氮杂二环[2.2.2]辛烷-3， 5，-W恶唑烷]_2，-酮；3-[(2，4-二甲氧基)苯亚甲基]-新烟碱二盐酸盐(GTS-21)； [N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯酰胺盐酸盐](PNU-282987)；烟碱; Varenicline ； MEM3454 ； AZD-0328 ；和 MEM63908，以组合制剂供同时、分开或依序用于预防或治疗α7烟碱受体的调节作用有帮助的 疾病。
全文摘要
本发明涉及式(I)的1-烷基-3-苯胺-5-芳基-吡唑衍生物及其药学可接受的盐类、它们的制法、包含它们的药物组合物及其医疗用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受体的正性变构调节剂，此种正性变构调节剂能够增加烟碱受体激动剂的功效。
文档编号C07D401/04GK102015655SQ200980116453
公开日2011年4月13日 申请日期2009年5月8日 优先权日2008年5月9日
发明者G·J·麦唐纳德, J·W·J·F·图林, 庄伟 申请人:詹森药业有限公司