专利名称：5-取代的苯并*嗪的制作方法
5-取代的苯并螓本发明涉及作为受体拮抗剂的5-取代的苯并巧恶嗪衍生物、它们的制备、含 有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治 疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障 碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠性障碍(sle印disorders)、药 物滥用、运动障碍如帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。具体而言，本发明涉及通式⑴的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X 是价键、-NH-、-NH-S (0) 2-或-NH-C (0) -CH2-；R1是卤素、C1^7-烷基、-NH2、氰基、硝基、或者任选被一个或多个卤素取代的苯基或环丙基；R2是环戊基或5-6-元杂环烷基，其各自任选与任选被一个或多个C"-烷氧基取代的苯基稠合。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中 X 是价键、-NH-或-NH-S (0) 2-；R1是CV3-烷基、-NH2、或者任选被一个或多个卤素取代的苯基或环丙基； R2是
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中X是价键、-NH-、-NH-C(O)-CH2 -或-NH-S (O2)-。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中X是-NH-或-NH-C(0) -CH2-0
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中R1是卤素、C"-烷基、-NH2、氰 基、硝基、被一个或多个卤素取代的苯基或3-至8-元环烷基。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中R1是CV7-烷基、-NH2、被1或2 个卤素取代的苯基或3-至8-元环烷基。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中R1是甲基、NH2、4-氟-苯基、 4-氯-苯基、3，5- 二氟-苯基或环丙基。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中R2是与任选被一个或多个 CV7-烷氧基取代的苯基稠合的3-8元环烷基或5-6-元杂环烷基。
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中R2是与苯基稠合的3-8元环焼基。
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中R2是茚满-1-基。
12.根据权利要求1至11中任意一项所述的化合物，其中R2是V^^并且其中R2以(R)-立体异构体的形式存在。
13.根据权利要求1至12中任意一项所述的化合物，其中所述化合物选自 5-氯-4Η-苯并[d] [1，3] P恶嗪-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺；(R)-茚满-1-基-(5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]巧§嗪-2-基)-胺； (R) -N2-茚满-1-基-4H-苯并[d] [1,3] P恶嗪-2，5- 二胺；N2- (4-甲氧基-2，3- 二氢-苯并呋喃-3-基)-4H-苯并[d] [1,3] 口恶嗪-2，5- 二胺； 2- (4-氯-苯基)-N- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-4H-苯并[d] [1，3]喻秦-5-基]-乙 酰胺；·3，5- 二氟-N- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-4H-苯并[d] [1，3] ^恶嗪-5-基]-苯磺酰胺；·3，5-氟-N- [2- (4-甲氧基-2，3- 二氢-苯并呋喃-3-基氨基)-4H-苯并[d] [1，3] 嗪-5-基]-苯磺酰胺；环丙烷磺酸[2-((1 )-茚满-1-基氨基)-4!1-苯并[d][l，3] 1P恶嗪-5-基]-酰胺；(5-溴-4Η-苯并[d] [1，3] P恶嗪-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺；N- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-4H-苯并[d] [1，3] P恶嗪-5-基]-甲磺酰胺；2-(00-茚满-1-基氨基)-4!1-苯并[d][l，3] P恶嗪-5-甲腈；(5-环丙基-4H-苯并[d] [1，3] P恶嗪-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺；[5--(4--氟--苯基)-4H-苯并[d][l，3] P恶嗪-2-基]-00-茚满-l-基-.胺；N5-(4-氟-苯基)_,2-(1 )-茚满-1-基-4!1-苯并[d][l，3] P恶嗪-2，5-二胺；和N5-(4-氯-苯基)_,2-(1 )-茚满-1-基-4!1-苯并[d][l，3]巧§嗪-2，5-.二胺，以及其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1至13中任意一项所述的化合物，其中所述化合物选自 (R) -N2-茚满-1-基-4H-苯并[d] [1,3] P恶嗪-2，5- 二胺；·3，5- 二氟-N- [2- ((R)-茚满-1-基氨基)-4H-苯并[d] [1，3] 恶嗪-5-基]-苯磺酰胺；环丙烷磺酸[2-((1 )-茚满-1-基氨基)-4!1-苯并[d][l，3] τ恶嗪-5-基]-酰胺； ^[2-((1 )-茚满-1-基氨基)-4!1-苯并M [1,3] P恶嗪-5-基]-甲磺酰胺； N5- (4-氟-苯基)-N2- (R)-茚满-1-基-4H-苯并[d] [1，3]巧悉嗪-2，5- 二胺；和 N5- (4-氯-苯基)-N2- (R)-茚满-1-基-4H-苯并[d] [1，3]嘴嗪-2，5- 二胺， 以及其药学上可接受的盐。
15.制备其中R1、! 2和X具有权利要求1中所给出的含义的式(I)化合物的方法，其包 括以下步骤之一a)保护化合物(1)的醇官能团，
16.根据权利要求1至14中任意一项所述的式(I)化合物，其是用权利要求15的方法 获得的。
17.根据权利要求1至14中任意一项所述的式(I)化合物，其用作药物。
18.根据权利要求1至14中任意一项所述的式(I)化合物，其用作治疗活性物质。
19.根据权利要求1至14中任意一项所述的式(I)化合物，其用作用于治疗或预防与 5-HT5A受体有关的疾病的治疗活性物质。
20.根据权利要求1至14中任意一项所述的式(I)化合物，其用于预防或治疗抑郁、焦 虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、 记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠性障碍、药物滥用的脱瘾性脑综合征、运 动障碍、帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
21.权利要求1至14中任意一项所述的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物 用于治疗或预防与5-HT5A受体有关的疾病。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述药物用于预防或治疗抑郁、焦虑症、精神分 裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴 呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠性障碍、药物滥用的脱瘾性脑综合征、运动障碍、帕金 森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
23.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至14中任意一项所述的式(I)化合物和 药学上可接受的赋形剂。
24.权利要求23的药物组合物，其用于预防或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、 广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障 碍、性功能障碍、睡眠性障碍、药物滥用的脱瘾性脑综合征、运动障碍、帕金森病、精神病学 障碍或胃肠道障碍。
25.治疗或预防与5-!11^受体有关的疾病、特别是用于治疗或预防抑郁、焦虑症、精神 分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、 痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠性障碍、药物滥用的脱瘾性脑综合征、运动障碍、帕 金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍的方法，该方法包括给人或动物施用权利要求1至14 中任意一项所述的化合物。
26.上文所述的发明。
全文摘要
本发明涉及其中X、R1和R2如本文所述的式(I)的5-取代的苯并嗪衍生物以及它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物是5-HT5A受体拮抗剂，可用于预防和/或治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠性障碍、药物滥用、运动障碍、帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
文档编号C07D265/18GK102149698SQ200980135111
公开日2011年8月10日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年9月8日
发明者J·威彻曼, L·斯杜沃德, O·罗切, S·科茨威斯基, T·沃尔特灵 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司