专利名称：获得奥洛他定以及中间体的方法
技术领域：
本发明涉及用于获得奥洛他定的酯和酰胺的方法，将其用于制备奥洛他定及其 盐。本发明还涉及一些可用于制备奥洛他定及其盐的中间体。
背景技术：
下述通式的盐酸奥洛他定[(Z)-ll_(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并 [b，e]噁庚英-2-乙酸盐酸盐]为组胺Hl受体的选择性拮抗剂，其用于治疗季节性过敏性 结膜炎的眼部典型症状。其也用于过敏性鼻炎和过敏性荨麻疹的对症治疗，以及用于湿疹 和皮炎的治疗。以固体口服药物剂型或作为眼用溶液，能够给予盐酸奥洛他定。
权利要求
1.用于获得通式(II)化合物、其溶剂合物或盐的方法，
2.如权利要求1所述的方法，其中所述维悌希试剂为(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴 化鳞或其盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述维悌希试剂与所述通式(III)化合物的比为每 当量通式(III)化合物1至2当量维悌希试剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述碱选自金属氢化物、金属醇盐、金属酰胺、具有 大空间体积的酰胺及其混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、乙醇 钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰 胺钾及其混合物。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选自芳烃溶剂、卤化溶剂、醚、极性非 质子溶剂及其混合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二异丙 醚、二叔丁醚、四氢呋喃(THF)、甲基-四氢呋喃(Me-THF)、二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二 甲基乙酰胺(DMA)及其混合物。
8.如权利要求1所述的方法，其中在包含THF作为溶剂的反应介质中或在包含甲苯作 为溶剂的反应介质中，将所述金属醇盐用作碱来进行所述维悌希反应。
9.如权利要求8所述的方法，其中在包含甲苯作为溶剂的反应介质中，将叔丁醇钾用 作碱来进行所述维悌希反应。
10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中所述反应介质还包含有机极性 非质子共溶剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述有机极性非质子共溶剂选自二甲基乙酰胺 (DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-甲基吗啉(NMM)及其混合物。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述碱为氢化钠，并且所述介质包含溶剂和有机极 性非质子共溶剂。
13.如权利要求1所述的方法，其中在包含THF作为溶剂和DMA作为有机极性非质子共 溶剂的反应介质中，将金属氢化物用作碱来进行所述维悌希反应。
14.如权利要求1至13中任一权利要求所述的方法，其中将获得的所述通式(II)化合 物转化为式(I)的奥洛他定、其溶剂合物或盐，
15.用于获得式(IIa)的(Z)-ll-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b,e]噁 庚英-2-乙酸异丙酯及其盐的方法，
16.化合物，其选自a)式(IIIa)的6，11-二氢-11-氧代二苯并[b，e]噁庚英_2_乙酸二甲基酰胺；
全文摘要
奥洛他定能够通过包括水解通式(II)化合物的方法而获得，其中Y为OR1，其中R1为C1-C7烷基、C3-C7环烷基、芳基、芳烷基或杂环；或Y为NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C1-C7烷基、芳基、芳烷基，或R2和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元杂环，在包含有机溶剂的反应介质中，在碱的存在下，上述通式(II)化合物通过包括将6，11-二氢-11-氧代二苯并[b，e]噁庚英-2-乙酸的相应的酯或酰胺与适当的维悌希试剂反应而获得。
文档编号C07D313/12GK102149701SQ200980135142
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月14日 优先权日2008年7月16日
发明者安东尼奥·劳润特鲍恩德-拉森, 莉迪亚·梅特奥斯博若恩, 路易斯·奥克塔瓦·席尔瓦盖撒索拉, 路易斯·格瑞多·谷提勒斯富恩特斯 申请人:拉贾迪乌斯公司