专利名称：包含氨基酸的枝聚化合物和超枝化的核心化合物、制备包含氨基酸的枝聚化合物和超枝 ...的制作方法
包含氨基酸的枝聚化合物和超枝化的核心化合物、制备包含氨基酸的枝聚化合物和超枝化的核心化合物的方法及其
用途本发明提供了包含氨基酸的枝聚化合物、超枝化的核心化合物，制备所述包含氨基酸的枝聚化合物的方法以及制备所述超枝化的核心化合物的方法，以及所述包含氨基酸的枝聚化合物和所述超枝化的核心化合物的用途。枝状聚合物和枝状聚合物的合成方法是已知的，其中枝聚结构是基于小的非手性分子，例如，氨、乙撑二胺、丙二胺亚胺或苯衍生物的运用。L. J. Twyman等人在J. Chem. Res. Miniprint ； 12，1998，3408中公开了设计用于枝状聚合物合成的新的中央分子的方法。波兰专利PL 197752公开了具有枝聚结构的新的化合物，包括处于分支中的肽片段，其展现了杀细菌和抗真菌的性质。分子的核心在具有两个氨基基团的脂肪族氨基酸的基础上制备，即，碱性氨基酸，例如，赖氨酸(Lys)或鸟氨酸(Orn)。氨基基团包含连续的氨基酸和/或肽一部分的附着点，其产生枝状聚合物结构的分枝。在J. Mol. Microbiol. Biotechn. (13，2007，220-225)中也提出了一些化合物和其生物学活性。连续的氨基酸/肽的偶联反应在每个反应周期中仅容许有两个分枝。(参见 Klajnert B. , J. Janiszewska, Urbahczyk-Lipkowska Z, Bryszewska Μ. , Shcharbin D. , Labieniec M. “ Biological properties of low molecular mass peptide dendrimers" , Intern.J. Pharmaceutics 309(2006)208—217]。本发明提供了包含氨基酸的枝聚化合物、超枝化的核心化合物，制备所述包含氨基酸的枝聚化合物的方法以及制备所述超枝化的核心化合物的方法，以及所述包含氨基酸的枝聚化合物和所述超枝化的核心化合物的用途。根据本发明的包含氨基酸的枝聚化合物由式1表示
权利要求
1.包含氨基酸的式1的枝聚化合物，
2.根据权利要求1所述的式2的化合物，
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是具有药学上可接受的阴离子的阳离子盐的形式。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是盐酸盐的形式。
5.根据权利要求2或3或4所述的化合物，其特征在于， η是从1到4的整数，包括1和4，P是或通过从羧基基团除去羟基基团的赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、1，4_ 二氨基丁酸 (DAB)或1，3_ 二氨基丙酸(DAP)的D或L型氨基酸分子中衍生的部分，至少一个氨基基团的至少一个氢原子任选地被R1取代基替代，R1是独立地选自下组的取代基，所述组包括氢原子(H)、苄氧基羰基(Z)、2_氯苄氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴苄氧基羰基0-Br1)、2-碘苄氧基羰基Q-I_Z)、t-丁氧基羰基(Boc)、脂肪的烷基羰基、脂肪的烯基羰基、丹磺酰基(DNS)、萘磺酰基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、和通过从羧基基团除去羟基基团的以下分子中衍生的部分赖氨酸(Lys)、 D-赖氨酸(D-Lys) , Z-Lys, Z-D-Lys, Lys-( ε -Ζ) , D-Lys-( ε -Ζ) , (2-C1-Z)-Lys, (2-C1-Z)-D-Lys, Lys-( ε -2_C1_Z)、D-Lys-( ε -2_C1_Z)、DNS-(Lys)、Lys-( ε -DNS)、 或 Z-Arg, Z-D-Arg, (2-C1-Z)-Arg、(2-C1-Z) _D_Arg、Lys- (Z) Lys [Lys- (Z) ], D-Lys- (Z) Lys[D-Lys-(Z) ]、Lys-(Z)Orn[Lys-(Z)]、D-Lys-(Z)Orn[D-Lys-(Z)]、Z-Lys-Lys-[Z-Lys]、 Z-Lys-D-Lys-[Z-Lys]、Z_D_Lys_Lys_[Z_D_Lys]、Z_D_Lys_D_Lys_[Z_D_Lys], 具有类似序列的衍生物，其中起始赖氨酸部分被鸟氨酸(Orn)部分替代， 具有类似序列的衍生物，其中起始赖氨酸部分被2，4_ 二氨基丁酸(DAB)部分替代， 具有类似序列的衍生物，其中起始赖氨酸部分被2，4_ 二氨基丙酸(DAP)部分替代， Z-Arg-Lys[Z-Arg] > Z-D-Arg_Lys[Z-D-Arg]、Z-Arg-0rn[Z-Arg] > Z-D-Arg-Orn[Z-D-Arg]、Z-Arg-D-Lys-[Z-Arg]、Z-D-Arg-D-Lys[Z-D-Arg]、 Z-Arg-D-Orn-[Z-Arg]、Z-D-Arg-D-Orn[Z-D-Arg]、(2_C1_Z)-Arg-Lys[(2_C1_Z)-Arg]、(2-Cl-Z)-D-Arg-Lys[(2-C1-Z)-D-Arg]、 (2-C1-Z)-Arg-Orn[(2-C1-Z)-Arg]、 (2-C1-Z)-D-Arg -Orn[(2-C1-Z)-D-Arg]、(2—CL—Z)-Arg-D-Lys-[(2-C1-Z) -Arg]、(2-C1-Z)-D-Arg-D-Lys[( 2-C1-Z)-D-Arg]、(2-C1-Z)-Arg-D-Orn-[(2-C1-Z) -Arg]、(2C1-Z)-D-Arg-D-Orn[(2-C1-Z) -D-Arg]，R2是独立地选自下组的取代基，所述组包括-NH2基团、通过从氨基基团除去氢原子的 Phe、D-Phe、Tyr、D-Tyr、Ala、D-Ala、Gly、He、D-Ile、L 和 D-Trp 的酰胺或 C1^ 烷基酯中衍生的取代基、通过从氨基基团除去氢原子的线性C3_6脂肪族氨基酸的Cp6烷基酯中衍生的取代基、以及通过从氨基基团除去氢原子的色胺、甲基苄胺、苯甲基胺、硝基苯胺、苯胺、氨基吡啶、组胺、C5-C22脂肪胺、7-氨基香豆素、胆固醇基胺或氨基葡萄糖分子中衍生的取代基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式2的化合物，其中η是4，P-R1是Na-2-氯苄氧基羰基-L_Arg，R2是3-氨基吡啶部分C5H4N-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，式2的化合物，其中η是3，P-R1是Νε-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是3，P-R1是Να-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是2，P-R1是Να-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是2，P-R1是Νε-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是3，P-R1是Να-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是1，P-R1是Να-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是4，P-R1是Να-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是4，P-R1是Να-2-氯苄氧基羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是4，P-R1是Ne -2-苄氧基羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是4，P-R1是^-2_溴苄氧基羰基-L-Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是4，P-R1是Na-苄氧基羰基-L-DAP，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是4，？-1^是^-2-氯苄氧基羰基-1^0111，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是3，P-R1是Να-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是组胺部分 C3H3N2-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是3，P-R1是Νε-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是组胺部分 C3H3N2-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是3^-1 1是Na-2-氯苄氧基-羰基-L-Lys，R2是十二烷胺部分 C12H25NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式。
7.超枝化的式3的核心化合物
8.根据权利要求7所述的式4的化合物，
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，R2是独立地选自下组的取代基，所述组包括-NH2基团、通过从氨基基团除去氢原子的Phe、D-Phe, Tyr、D-Tyr, Ala, D_Ala、Gly、 Ile、D-Ile、L和D-Trp的酰胺或C^6烷基酯中衍生的取代基、通过从氨基基团除去氢原子的线性C3_6脂肪族氨基酸的Cp6烷基酯中衍生的取代基、以及通过从氨基基团除去氢原子的色胺、甲基苄胺、苯甲基胺、硝基苯胺、苯胺、氨基吡啶、组胺、C5-C22脂肪胺、7-氨基香豆素、 胆固醇基胺或氨基葡萄糖分子中衍生的取代基。
10.一种制备包含氨基酸的枝聚化合物的方法，其特征在于，所述方法包括使处于D、L 构型或D和L混合构型的式5的氨基酸化合物
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，获得式2的化合物，
12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述第一偶联试剂是N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺的组合，所述第二偶联试剂是N，N’ - 二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺的组合。
13.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于，式5的氨基酸化合物与CV6烷基丙烯酸酯的反应在存在醇溶剂的情况下进行。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述反应在60-90°C、特别是65-80°C的条件下进行M-48小时。
15.一种制备超枝化的核心化合物的方法，其特征在于，所述方法包括使处于具有D、L 构型或D和L构型的混合物的式5的氨基酸化合物
16.根据权利要求15的所述的方法，其特征在于，获得式4的化合物，
17.根据权利要求15或16的所述的方法，其特征在于，所述偶联试剂是N，N’_二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺的组合。
18.根据权利要求15或16所述的方法，其特征在于，式5的氨基酸化合物与C^6烷基丙烯酸酯的反应在存在醇溶剂的情况下进行。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述反应在60-90°C、特别地在65-80°C 的条件下进行M-48小时。
20.权利要求1中定义的式1的包含氨基酸的枝聚化合物的用途，用于制造在人类或动物体的预防或治疗中用于病原性细胞生长抑制的药物。
21.根据权利要求20所述的用途，其特征在于，所述枝聚化合物被用于细菌细胞生长抑制。
22.根据权利要求20所述的用途，其特征在于，所述枝聚化合物被用于真菌细胞生长抑制。
23.根据权利要求20所述的用途，其特征在于，所述枝聚化合物被用于肿瘤细胞生长抑制。
24.根据权利要求21或22或23所述的用途，其特征在于，使用式2的枝聚化合物，
25.根据权利要求M的所述用途，其特征在于，式2的化合物以具有药学上可接受的阴离子的阳离子盐的形式使用，特别是盐酸盐的形式。
26.根据权利要求M或25所述的用途，其特征在于，使用式2的化合物，其中η是从1到4的整数，包括1和4，P是或通过从羧基基团除去羟基基团的赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、1，4_ 二氨基丁酸 (DAB)或1，3-二氨基丙酸(DAP)的D或L型氨基酸分子中衍生的部分，至少一个氨基基团的至少一个氢原子任选地被R1取代基取代，R1是独立地选自下组的取代基，所述组包括氢原子(H)、苄氧基羰基(Z)、2_氯苄氧基羰基(2-Cl-Z)、2-溴苄氧基羰基0-Br1)、2-碘苄氧基羰基Q-I_Z)、t-丁氧基羰基(Boc)、脂肪的烷基羰基、脂肪的烯基羰基、丹磺酰基(DNS)、萘磺酰基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、和通过从羧基基团除去羟基基团的以下分子中衍生的部分赖氨酸(Lys)、 D-赖氨酸(D-Lys) , Z-Lys, Z-D-Lys, Lys-( ε -Ζ) , D-Lys-( ε -Ζ) , (2-C1-Z)-Lys, (2-C1-Z)-D-Lys、Lys-( ε -2_C1_Z)、D-Lys-( ε -2_CL_Z)、DNS-(Lys)、Lys-( ε -DNS)、 或 Z-Arg, Z-D-Arg, (2-C1-Z)-Arg、(2-C1-Z) _D_Arg、Lys- (Z) Lys [Lys- (Z) ], D-Lys- (Z) Lys[D-Lys-(Z)]、Lys- (Z)Orn[Lys-(Z)]、D-Lys-(Z)Orn[D-Lys-(Z)]、Z-Lys-Lys-[Z-Lys]、Z-Lys-D-Lys-[Z-Lys]、Z_D_Lys_Lys_[Z_D_Lys]、Z_D_Lys_D_Lys_[Z_D_Lys], 具有类似序列的衍生物，其中起始赖氨酸部分被鸟氨酸(Orn)部分替代， 具有类似序列的衍生物，其中起始赖氨酸部分被2，4_ 二氨基丁酸(DAB)部分替代， 具有类似序列的衍生物，其中起始赖氨酸部分被2，4_ 二氨基丙酸(DAP)部分替代， Z-Arg-Lys[Z-Arg] > Z-D-Arg-Lys[Z-D-Arg] > Z-Arg-0rn[Z-Arg] > Z-D-Arg-Orn[Z-D-Arg]、Z-Arg-D-Lys-[Z-Arg]、Z-D-Arg-D-Lys[Z-D-Arg]、 Z-Arg-D-Orn-[Z-Arg]、Z-D-Arg-D-Orn[Z-D-Arg]、(2_C1_Z)-Arg-Lys[(2_C1_Z)-Arg]、(2-Cl-Z)-D-Arg-Lys[(2-C1-Z)-D-Arg]、 (2-C1-Z)-Arg-Orn[(2-C1-Z)-Arg]、 (2-C1-Z)-D-Arg -Orn[(2-C1-Z)-D-Arg]、(2—CL—Z)-Arg-D-Lys-[(2-C1-Z) -Arg]、(2-C1-Z)-D-Arg-D-Lys[( 2-C1-Z)-D-Arg]、(2-C1-Z)-Arg-D-Orn-[(2-C1-Z) -Arg]、(2C1-Z)-D-Arg-D-Orn[(2-C1-Z) -D-Arg]，R2是独立地选自下组的取代基，所述组包括-NH2基团、通过从氨基基团除去氢原子的 Phe、D-Phe、Tyr、D-Tyr、Ala、D-Ala、Gly、He、D-Ile、L 和 D-Trp 的酰胺或 C1^ 烷基酯中衍生的取代基、通过从氨基基团除去氢原子的线性C3_6脂肪族氨基酸的Cp6烷基酯中衍生的取代基、以及通过从氨基基团除去氢原子的色胺、甲基苄胺、苯甲基胺、硝基苯胺、苯胺、氨基吡啶、组胺、C5-C22脂肪胺、7-氨基香豆素、胆固醇基胺或氨基葡萄糖分子中衍生的取代基。
27.根据权利要求沈所述的用途，其特征在于使用式2的化合物，其中η是4，P-R1是Na -2-氯苄氧基-羰基-L_Arg，R2是3-氨基吡啶部分C5H4N-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，式2的化合物，其中η是3，P-R1是Νε-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是3，P-R1是Να-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是2，P-R1是Να-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是2，P-R1是Νε-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是3，P-R1是Να-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是1，P-R1是Να-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是4，P-R1是Να-2-氯苄氧基羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是4，P-R1是Na -2-苄氧基羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是4，P-R1是Ne -2-苄氧基羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是4，P-R1是Να-2-溴苄氧基-羰基-L_Lys，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是4，P-R1是Na-苄氧基羰基-L-DAP，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是4，？-1^是^-2-氯苄氧基羰基-1^0111，R2是色胺部分 C8H6N-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是3，P-R1是Να-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是组胺部分 C3H3N2-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，式2的化合物，其中η是3，P-R1是Νε-2-氯苄氧基-羰基-L_Lys，R2是组胺部分 C3H3N2-CH2-CH2-NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式，或式2的化合物，其中η是3^-1 1是Na-2-氯苄氧基-羰基-L-Lys，R2是十二烷胺部分 C12H25NH-,在与-C(O)R2基团连接的手性碳原子上为L-构型，盐酸盐的形式。
28.如权利要求7中定义的式3的超枝化的核心化合物的用途，用于包含氨基酸的大分子枝聚化合物的制备。
29.根据权利要求28的用途，其特征在于，使用式4的化合物
30.根据权利要求四的用途，其特征在于，使用式4的化合物，其中， R2是独立地选自下组的取代基，所述组包括-NH2基团、通过从氨基基团除去氢原子的 Phe、D-Phe, Tyr, D-Tyr, Ala、D_Ala、Gly、lie、D_Ile、L 和 D-Trp 的酰胺或 C^6 烷基酯中衍生的取代基、通过从氨基基团除去氢原子的线性C3_6脂肪族氨基酸的Cp6烷基酯中衍生的取代基、以及通过从氨基基团除去氢原子的色胺、甲基苄胺、苯甲基胺、硝基苯胺、苯胺、氨基吡啶、组胺、C5-C22脂肪胺、7-氨基香豆素、胆固醇基胺或氨基葡萄糖分子中衍生的取代基。
全文摘要
本发明提供了包含氨基酸的式1的枝聚化合物，其中n是1-4的整数，T是亚烷基-(CH2)2CONH(CH2)2-基团，R2是-NH2基团或有机伯胺的部分，以及P是氨基酸和/或肽部分，其中至少一个氨基基团的至少一个氢原子任选地被保护基团取代，以及式3的超枝化的核心化合物，其中T和R2是上文定义的。本发明还提供了制备枝聚化合物和超枝化核心的方法，其中所述方法采用了烷基丙烯酸酯和碱性氨基酸的加成反应，以及超枝化的核心用于制备包含氨基酸的枝聚化合物的用途。本发明还提供了枝聚化合物用于制备抑制细菌细胞、真菌和肿瘤细胞的生长的药物的用途。
文档编号C07C237/06GK102203056SQ200980137074
公开日2011年9月28日 申请日期2009年9月18日 优先权日2008年9月22日
发明者安德烈·沃伊切赫·利普科夫斯基, 彼得·波尔茨, 索非娅·利普科夫斯卡 申请人:波兰纽克大学有机化学学院