专利名称：2-芳基丙酸和其衍生物以及包含所述化合物的药物组合物的制作方法
2-芳基丙酸和其衍生物以及包含所述化合物的药物组合
物
技术 领域本发明涉及(R，S) 2-芳基丙酸和其衍生物、它们的单一⑶对映体，以及用于预防和治疗因炎症部位多形核嗜中性粒细胞(PMN白细胞)的过度补充而造成组织损伤的包含所述化合物的药物组合物。
背景技术：
特定的血细胞(巨噬细胞、粒性白细胞、嗜中性粒细胞、多形核细胞)通过称为趋化性的过程沿着刺激剂浓度梯度迁移来响应化学刺激。趋化因子构成了一大类趋化性细胞因子家族，它们通过与属于7TM-GPCRS家族受体的相互作用来发挥其作用。趋化因子系统对调节和控制基础体内平衡和炎性白细胞移动至关重要。趋化因子受体激活的功能性后果包括白细胞移转、脱粒、基因转录、促有丝分裂和细胞凋亡的效果。其他已知不属于GPCRs家族的趋化性因子包括补体C5a的分解产物、由细菌表面的溶解产生的一些N-甲酰肽或合成起始肽，例如甲酰-甲硫胺酰-亮氨酰-苯丙氨酸 (f-MLP)，且主要是各种细胞因子，包括白介素-8(CXCL8)。CXCL8(细胞白介素-8)是由诸如成纤维细胞、巨噬细胞、内皮和上皮细胞等大多数有核细胞产生的内源性趋化性因子。属于这一趋化性因子家族的是与CXCL8受体 CXCRl 和 CXCR2 结合的一系列 CXCL8 样趋化因子[GROa、β、γ 禾口 NAP-2] (Chang et al, J. Immunol, 148，451，1992)。嗜中性粒细胞是抗细菌感染的第一条防线，因为这些细胞能够从外周血通过内皮连接和组织基体向作用位点迁移(即，沿着趋化性因子浓度梯度)，在那里它们通过攻击微生物，去除损伤细胞并修复组织来起作用(M. A. Goucerot-Podicalo et al.，Pathol. Biol(Paris)，44，36，1996)。在一些病理条件中，以嗜中性粒细胞的过度补充为标志，在上述位点更严重的组织损伤与嗜中性粒细胞的浸润有关。已广泛论证了嗜中性粒细胞激活在测定与缺血后再灌注和肺部高氧相关损伤中的作用。实验模型[N. Sekido et al，Nature，365，654，1993 and Τ. Matsumoto et al,Lab. Investig. , 77,119,1997]禾口临床研究(A Mazzone et al. , Recent Prog. Med. , 85, 397,1994 ；G. Receipts et al.，Atheroscl.，91，1，1991)已显示细胞损伤和 PMN白细胞浸润之间直接相关，CXCL8是其最特定和有力的激活剂。在受到急性心肌梗塞侵袭的患者中，显示出CXCL8在引起缺血后再灌注之后损伤中的特定作用(Y.Abe et al. , Br. Heart J.，70，132，1993)。实验研究已显示血管白细胞 (在缺血后的早期主要为PMNs，后期为单核细胞/巨噬细胞)向受损脑部的补充和注入， 以及促炎细胞因子、趋化因子和粘着分子的表达(U. Dirnagl et al. , Trends Neurosci., 22，391，1999)。激活的PMNs通过引起微血管闭合，以及产生有毒介质如细胞因子、反应性氧和氮的代谢物以及脂类介质而造成脑部受伤(V. Witko-Sarsat et al.，Lab. Invest.， 80,617,2000).已在短暂大脑缺血的动物模型中研究了 PMN浸润在缺血性诱导损伤发展中的作用以及降低PMN积累的策略(N. Jiang et al.，Brain Res.，788，25，1998)。已假设包括CXCL8在 内的PMN化学引诱物CXC趋化因子牵涉在脑缺血后的白细胞积累和激活 (R. M. Ransohoffet al.，Trends Neurosci.，21，154，1998)。事实上，已报道在缺血性中风患者中CXCL8的系统性增加以及CINC类似的短暂增加，并在缺血的脑部区域中观察到了与人类CXCL8相关的CXCL8样大鼠嗜中性粒细胞趋化因子(Y. Yamasaki et al.，Stroke，16， 318，1995)。在兔子和大鼠中用抗-CXCL8抗体方法已成功进行了若干神经保护的研究，确认在脑缺血中靴向 CXCL8 的潜在治疗法(T. Matsumoto et al. ,Lab. Invest.，77，119，1997， Y. Yamasaki et al. ,Brain Res. ,759,103,1997, S. Yamagami et al. , J. Leukoc. Biol,65, 744，1999)。在慢性炎性失调症，如类类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病、多发性硬化和移植排斥的治疗中，靶向趋化因子和/或其受体也是有希望的方法。通过共同作用以诱导炎性反应， 粘着分子和趋化因子的复杂网络协调细胞迁移，若干研究已探究了趋化因子受体在慢性病的致病机理中的作用(JJ. Haringman et al，Ann. Rheum. Dis.，63，1186，2004)。也已报道多种趋化因子参与若干种皮肤病，如大疱性类天疱疮(BP)、表皮下大疱病的致病机理，这些皮肤病与产生针对半桥粒180KD BP自身抗原(BP180)的自身抗体相关。其中，CXCL8牵涉在人类和实验鼠类BP的炎性过程。在BP患者的皮肤损伤或血浆中检测到高水平的CXCL8，并且在BP的实验小鼠模型中，CXCL8的注射促进在原本耐水疱诱导的C5-或肥大细胞缺陷小鼠中形成水疱(Z.Liu et al. ,J. Clin. Invest.，95，1539，1995)。 此外，证实BP180抗体介导CXCL8以依赖于剂量和时间的方式从培养的正常表皮角质形成细胞释放(E. Schmidt et al.，J. Invest. Dermatol. 115，842，2000)。如所报道的，CXCL8的生物活性受CXCL8与CXCRl和CXCR2膜受体间相互作用调节，所述CXCRl和CXCR2膜受体属于七次跨膜受体家族并且在人嗜中性粒细胞和若干类型的 T-细胞的表面表达(L. Xu et al.，J. Leukocyte Biol，57，335，1995)。虽然已知 CXCRl 的激活在CXCL8介导的趋化性中起重要作用，但最近推测CXCR2的激活在慢性炎性疾病中也起到病理生理的作用。RA是一种慢性系统性炎性失调，其主要攻击关节，引起常发展为关节软骨损坏和关节的关节强硬的增生性滑膜炎。激活的T-细胞、单核细胞/巨噬细胞和嗜中性粒细胞(PMN)是参与滑膜炎症的主要细胞类型。白细胞通过内皮屏障外渗到滑膜组织和滑液中被认为是RA致病机理的重要事件(Z. Szekanecz et al.，J. Invest. Med.，44，124， 1996)。增加的细胞运输由促炎性介质(细胞因子和趋化因子)以及粘着分子的增强表达引起(Z. Szekanecz et al，Sem. Immunol，15，15，2003)。特别地，RA发展中若干趋化性细胞因子直接参与PMNs和单核细胞的补充和激活。CXCL8、CXCL5、CXCLl和CXCL6在RA滑膜炎中的特定致病性作用已完全被证实，并确实与CXC趋化因子在嗜中性粒细胞补充以及促血管生成中的特定作用相关。迄今为止，若干研究支持了这样的概念，即CXCL8和CXCLl是RA中炎症和关节受损的主要介质，并且在RA患者的滑膜组织和滑液中检测到这些趋化因子水平的升高(A.E.Koch et al.，J. Immunol.，147，2187，1991)。类似的证据收集自若干动物模型和通过在兔膝关节注射LPS或尿酸单钠盐晶体诱导的急性关节炎模型，PMNs的补充通过用同时保护避免关节肿胀和组织损伤的中和CXCL8-特异性抗体治疗来阻断(P. L. Podolin et al.，J. Immunol. 169，6435，2002)。与中和单一趋化因子活性的试剂形成对比的是，多配基受体拮抗剂，例如CXCR2，能阻断所有通过该受体起作用的介质的活性，这部分克服系统冗余，从而产生更深远的生物效果(KJ. Katschke et al.，Arthritis Rheum.，44，1022，2001)。对酮洛芬的单一⑶和(R)对映体对外消旋体抗炎活性的贡献的研究，以及对它们在趋化因子调节中作用的研究证实(P. Ghezzi et al. , J. Exp. Pharm. Ther. ,287, 969，1998)，两个对映体及其盐能够对人PMN白细胞以剂量依赖方式抑制趋化性并增加由 CXCL8 诱导的胞内 Ca2+离子浓度(EP0935961)。随后证实(C. Bizzarri et al.，Biochem. Pharmacol. 61，1429，2001)，酮洛芬与属于非甾族类抗炎药(NSAIDs)如氟比洛芬和布洛芬的其它分子均具有对CXCL8生物活性的抑制活性。外消旋混合物，2-芳基丙酸的(R)和 (S)对映体被证实为CXCL8诱导的PMN趋化性以及PMN脱粒抑制剂(W0 03/043625)，而对 COXs无任何活性。本发明的化合物，无论是外消旋混合物还是(S)对映体仍缺乏对COXs 的任何活性，但是如果与前述化合物(在微摩尔范围内具有活性)相比，在苯环的4位被如 2-氨基噻唑或2-氨基噁唑等取代的杂环所取代的化合物则对CXCL8诱导的趋化性的抑制是非常有效的(在低纳摩尔范围内具有活性)。(R)酰胺和(R)磺酰胺(W0 01/58852和WO 00/24710)被描述为是PMNs中CXCL8诱导的趋化性的有效抑制剂。我们惊奇地发现，在苯环的4位被如2-氨基噻唑或2-氨基噁唑等取代的杂环所取代的2-芳基丙酸的(S)酰胺和(S)磺酰胺的衍生物也具有抑制PMN中CXCL8诱导的趋化性的良好生物活性。
发明内容
本发明的新型分子属于一类新型的在4位被2-氨基杂环取代的2-芳基丙酸和衍生物。通过对通式(I)的化合物引入下述取代基，衍生自母体羧酸的(S)酰胺和(S)磺胺类也是良好的CXCL8诱导性趋化性抑制剂。这是惊人的一个方面，因为通常观察到的已经要求专利保护(W0 01/58852和WO 00/24710)的属于另一化学类别的(S)_2_芳基丙酰胺缺乏CXCL8抑制活性。因此，本发明提供(R，S)-2_芳基-丙酸及通式⑴的衍生物，它们的单一⑶对映体，以及它们药学上可接受的盐，
权利要求
1. 一种通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中与通式I的苯环连接的碳原子为S构型。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述与通式I的苯环连接的碳原子为RS构型。
4.根据权利要求1-3所述的化合物， 其中R1 为 CH3 ； &选自 -H 禾口 CH3 ； X 为 OH ； Y选自 -S 禾口 0 ； Z选自-卤原子、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、卤代 C1-C3烷基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8烷烃磺酸酯、直链或支链C1-C8烷烃磺酰胺。
5.根据权利要求1-3所述的化合物，选自244-(4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基苯基]丙酸；2-甲基-2-(4114-(三氟甲基)-1，3_噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；(2幻-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；(2幻-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸钠盐；2-{4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸；(2S) -2- {4- [ (4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸；2- {4- [ (4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸；(2S) -2- {4- [ (4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸；2-(4-{甲基三氟甲基)-1，3_噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；(2S)-2-(4-{甲基三氟甲基)-1，3_噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸；OS)-N-羟基-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；(2S)-N-(甲基磺酰基)-2-114-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；(2S)-N-[(三氟甲基)磺酰基]-244-114-(三氟甲基)-1，3_噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；(2S) -2- (4-114-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； (2S) -2- {甲基W-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； (2S) -2- {4- [ (4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酰胺； 畑)-2-{[(2幻-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丙酸；(2S) -3-甲基-2- {[ (2S) -2- (4- R4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丁酸；2-{4-[(4-三氟甲基)-噁唑-2-基]氨基}苯基丙酸； (2 -2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸； (2S)-2-(4-{甲基三氟甲基)-1，3_噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸； (2S)-N-(甲基磺酰基)-2-114-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；OS)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； (2S)-2-(4-{甲基-W-(三氟甲基)_1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； OS)-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰基]氨基}丙酸；(2S) -N- [ (IS) -2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-2- (4- R4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺。
6.根据权利要求1-3所述的化合物为(2S)-2-114-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸。
7.—种药物组合物，包括根据权利要求1-6所述的化合物与其适宜载体的混合物。
8.根据权利要求1-6所述的化合物，用作药物。
9.根据权利要求1-6所述的化合物，用于治疗涉及CXCL8诱导的人类PMNs趋化性的疾
10.根据权利要求1-6所述的化合物，用于治疗暂时性大脑缺血、由缺血和再灌注引起的损伤、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、先天性纤维病和肾小球肾炎。
11.一种根据权利要求1-6所述的化合物的制备方法，包括以下步骤将(R，S)或(S) 甲基2-W-(氨基甲酰硫基氨基)苯基]丙酸酯，或者(R，S)或⑶甲基2- -(氨基甲酰氨基)苯基]丙酸酯转化为相关的4-杂环衍生物；随后水解成X为OH的通式(I)的羧酸， 与磺酰胺或胺反应以提供X为NHR3的通式(I)的化合物，其中R3如权利要求1中的定义。
全文摘要
本发明涉及(R，S)2-芳基丙酸及衍生物、它们的单一对映体(S)，以及用于预防和治疗因炎症部位多形核嗜中性粒细胞(PMN白细胞)的过度补充而造成的组织损伤的含有所述化合物的药物组合物。本发明提供了用于治疗脑缺血、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、先天性纤维病、肾小球肾炎，和由缺血和再灌注引起的损伤的化合物(通式(I))。
文档编号C07D263/48GK102159558SQ200980136860
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月18日 优先权日2008年9月18日
发明者安德烈亚·阿拉米尼, 玛丽亚·坎迪达·切斯塔, 詹卢卡·比安基尼, 马尔塞洛·阿莱格雷蒂 申请人:多派股份公司