专利名称：用于可规模化生产内消旋-1,4-双(3,4-二甲氧基苯基)二甲基丁烷的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种用于生产内消旋-1，4-双(3，4_ 二甲氧基苯基)二甲基丁烷 (Terameprocol)的合成方法。
背景技术：
Terameprocol 1也称为M4N,即四_0_甲基-去甲二氢愈创木酸，一种去甲二氢愈创木酸(NDGA，2)的半合成衍生物。
权利要求
1.一种用于生产内消旋-1，4-双(3，4_二甲氧基苯基)二甲基丁烷(1)的制备方法，所述方法包括下述反应式，其中第一总反应生成呋喃中间体(39)并且第二总反应为呋喃中间体(39)的环还原和开环以生成内消旋-1，4-双(3，4_ 二甲氧基苯基)二甲基丁烷(1)
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，用于生成呋喃中间体(39)的第一总反应为两步反应、一次提纯的工艺，所述第一总反应中的第一反应为偶联反应，在所述第一反应中酮-邻苯二酚化合物(36)经有机碱性催化剂处理后与溴-酮-邻苯二酚化合物(37)反应生成相应的二元酮中间体，并且所述第一总反应中的第二反应为环化反应，在所述第二反应中所述二元酮中间体被转化为呋喃中间体(39)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，用于酮-邻苯二酚化合物(36)与溴-酮-邻苯二酚化合物(37)的偶联反应的有机碱性催化剂为烷基醇的碱金属盐，其分子式为M0R，其中M为选自由K+、Na+和Li+组成的组的碱金属离子，并且R为具有4 10个碳原子的直链或含有支链的饱和烃链；所述碱性催化剂的用量为化合物(36)的约0.5 约1.5摩尔当量；化合物(37)与化合物(36)的摩尔比为约0.5 约1.7;并且在偶联反应中采用溶剂体系，其中所述溶剂体系为单一溶剂或选自由四氢呋喃、1，2- 二甲氧基乙烷、1， 3-二甲氧基丙烷和二甲基甲酰胺组成的组的两种溶剂的混合物。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述偶联反应的反应温度为约-30°C 约_70°C，并且所述环化反应的温度为约55°C 约65°C。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，用于所述第二总反应的催化剂为两类钯催化剂的混合物，一类有利于呋喃的环还原，并且另一类有利于开环反应。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂包含约40% 约60%的水， 和以干基计约5% 约20%的钯，以及约80% 约95%的活性碳或硅胶或氧化铝。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂选自下述催化剂中的至少一种10%钯碳(cat.#A5011023，购自约翰逊马瑟有限公司)；SiO2-Al2O3负载的5%钯 (cat.#C-7079，购自约翰逊马瑟有限公司)；10%钯碳(cat. #E101023，购自约翰逊马瑟有限公司)；10%钯碳(cat.#10R374，购自约翰逊马瑟有限公司)；10%钯碳(cat. #10R490， 购自约翰逊马瑟有限公司)；10%钯碳(cat. #10R37，购自约翰逊马瑟有限公司)；10%钯碳 (cat.#E101GG，购自西格玛-奥德里奇有限公司)；10%钯碳(cat. #A402032，购自约翰逊马瑟有限公司)，有利于开环的催化剂的例子是10%钯碳(cat. #A402028-10，购自约翰逊马瑟有限公司)、10%钯碳(cat. #10R39，购自约翰逊马瑟有限公司)、10%钯碳(cat. #20R91， 购自约翰逊马瑟有限公司)、10%钯碳(cat.#E101 MLP，购自奥德里奇有限公司)、10%钯碳(cat.#A470201-10，购自约翰逊马瑟有限公司)、10%钯碳(cat. #10R90，购自约翰逊马瑟有限公司)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二总反应采用基于呋喃中间体 (39)的量钯含量约2mol% 约4mol%的催化剂；所述第二总反应的压力为约60bar 约 IOObar ；所述溶剂为乙酸正丁酯、乙酸异丙酯或异丙醇；并且所述第二总反应的反应温度为约80°C 约110°C。
9.一种呋喃中间体(39)的制备方法，所述方法包括下述反应式
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，形成呋喃中间体(39)的第一总反应为两步反应、一次提纯的工艺，所述第一总反应中的第一反应为偶联反应，在所述第一反应中酮-邻苯二酚化合物(36)经有机碱性催化剂处理后与溴-酮-邻苯二酚化合物(37)反应生成相应的二元酮中间体，并且所述第一总反应中的第二反应是环化反应，在所述第二反应中所述二元酮中间体被转化为呋喃中间体(39)。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，用于酮_邻苯二酚化合物与溴-酮-邻苯二酚化合物(37)的偶联反应的有机碱性催化剂为烷基醇的碱金属盐，其分子式为MOR， 其中M为选自由K+、Na+和Li+组成的组的碱金属离子，并且R为具有4 10个碳原子的直链或含有支链的饱和烃链；所述碱性催化剂的用量为化合物(36)的约0. 5 约1. 5摩尔当量；化合物(37)与化合物(36)的摩尔比为约0. 5 约1. 7 ；并且在偶联反应中采用溶剂体系，其中所述溶剂体系为单一溶剂或选自由四氢呋喃、1，2_ 二甲氧基乙烷、1，3_ 二甲氧基丙烷和二甲基甲酰胺组成的组的两种溶剂的混合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述偶联反应的反应温度为约-30°C 约_70°C，并且所述环化反应的温度为约55°C 约65°C。
13.一种用于生产内消旋-1，4-双(3，4_ 二甲氧基苯基)二甲基丁烷⑴的制备方法， 所述方法包括呋喃中间体(39)的环还原和开环以生成内消旋-1，4-双(3，4_ 二甲氧基苯基)二甲基丁烷⑴ιιι ι rrlI第二总反应Terameprocol39 σ夫喃中间体
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，用于所述第二总反应的催化剂是两类钯催化剂的混合物，一种有利于呋喃的环还原，并且另一种有利于开环反应。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂包含约40 60%的水， 以及以干基计约5% 约20%的钯和约80% 约95%的活性碳或硅胶或氧化铝。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述反应采用基于所述呋喃中间体(39)的量钯含量 约2mol% 约4mol%的催化剂；所述第二总反应的压力为约60bar 约 IOObar ；所述溶剂为乙酸正丁酯、乙酸异丙酯或异丙醇；并且所述第二总反应的反应温度为约80°C 约110°C。
全文摘要
本发明涉及一种用于生产内消旋-1，4-双(3，4-二甲氧基苯基)二甲基丁烷(1)的制备方法，该方法包括下述反应式，其中第一总反应生成呋喃中间体(39)并且第二总反应为呋喃中间体(39)的环还原和开环生成内消旋-1，4-双(3，4-二甲氧基苯基)二甲基丁烷(1)。
文档编号C07C41/18GK102171173SQ200980139181
公开日2011年8月31日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年8月1日
发明者杰西卡·安德烈娅·布隆贝格, 陈清奇 申请人:埃里莫斯医药品有限公司