专利名称：一种芳香基鼠李糖苷的合成方法
技术领域：
本发明涉及医药、化工技术领域，具体地说是一种芳香基鼠李糖苷的合成方法。
背景技术：
芳香基鼠李糖苷由于其中芳香基的显色性，因此在鼠李糖苷的研究中具有重要 作用(Garegg， P. J. ， Hultberg， H. &Iversen， T. (1978). Carbohydr. Res. 62，173-174)，它 也是糖化学中一种合成中间体(Martearena， M. R. ， Blanco, S. & Ellenrieder， G. (2003). Biores. Technol. 90,297-303)。而对芳香基鼠李糖苷的合成也是早有研究，最经典的方法 是三乙酰-L-鼠李糖溴苷在银盐或汞盐催化下进行糖苷化反应，然后产物经过甲醇钠脱 保护后得至U芳香基鼠李糖苷(Shintaro Kamiya， Sachiko Esaki and Misao Hama. (l恥7) Agric. Biol. Chem. ，31,397-401，)。不过此方法产率只有10 %左右，而且要使用重金属物 质做催化剂，成本较高，易对环境造成严重污染。 后来又发展的新方法则是四乙酰基鼠李糖在路易斯酸，如BF3-Et20催化下直接 糖苷化，然后经过甲醇钠脱保护得到(Garegg， P.J. ， Hultberg， H. &Iversen， T. (1978). Carbohydr. Res. 62， 173-174)。此法縮短了合成线路，产率有所提高，避免了重金属盐的使 用，但是产率只有10% _40%不等，并不能让人满意。 因此，寻找一种绿色、经济的由氯苷合成芳香基鼠李糖苷的方法，这对于鼠李糖苷 酶的研究和糖苷的合成都具有应用价值。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一芳香基鼠李糖苷的合成方法，工
艺简单、操作方便，收率高，而且只得到单_构型的芳香基糖苷，合成所用原料价廉易得，生
产成本低，避免了重金属盐的使用，是一种绿色经济的合成芳香基鼠李糖苷的方法。
实现本发明目的的具体技术方案是一种芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特点是
将全酰化鼠李糖卣苷、酚和相转移催化剂溶于有机溶剂中，搅拌下滴加碱溶液，在糖苷化合
成的同时进行脱酰化反应，然后经柱层析分离得芳香基鼠李糖苷，其结构式如下，具体制备
包括下述步骤<formula>formula see original document page 3</formula> a、糖苷的合成和脱酰化反应 将全酰化鼠李糖卤苷与酚和相转移催化剂溶于有机溶剂中，搅拌下滴加碱溶液， 在糖苷化合成的同时进行脱酰化反应，反应温度为0 60°C ，反应时间为3 10小时，有机溶剂与全酰化鼠李糖卤苷的摩尔体积比为lmol : 1.5 20L，全酰化鼠李糖卤苷与酚、相转
移催化剂和碱的摩尔比为i : i io : o. 05 i.o : o. 5 20。 b、反应体系的分离 将上述反应体系经硅胶柱层析洗脱、分离后得产物为芳香基鼠李糖苷，洗脱剂为 二氯甲烷/甲醇或石油醚/乙酸乙酯(CH^l乂MeOH或PE/EA)，产物与洗脱剂摩尔体积比为 lmmol : 0. 1 1L。 所述全酰化鼠李糖卤苷为全酰化鼠李糖氯苷或全酰化鼠李糖溴苷。 所述酚为苯酚、对氯苯酚、对溴苯酚、对氟苯酚、对碘苯酚、对硝基苯酚、邻硝基苯
酚、对叔丁基苯酚、对甲基苯酚、对甲氧基苯酚、间羟基乙酰苯胺、a-萘酚、P-萘酚、邻甲
基苯酚、邻氯苯酚、邻溴苯酚、水杨酸甲酯、丁香醛、邻氟苯酚、邻碘苯酚、邻羟基苯乙酮、邻
硝基苯酚、柚皮甙、5_甲基-2-硝基苯酚、邻甲氧基苯酚、五氯苯酚、3，5-二氟苯酚、2，4-二
氯苯酚、酚酞、对羟基苯甲酸、溴酚蓝、对羟基苯甲醛、邻羟基苯甲醛、2-亚硝基l-萘酚或5，
7-二羟基_4-甲基香豆素。 所述相转移催化剂为十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)或四丁基溴化铵(TBAB)。
所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或 乙醚。 所述碱溶液为5 40% (wt)的NaOH、 K0H、 LiOH或四丁基氨溶液。 本发明与现有技术相比具有工艺简单、操作方便，收率高，合成所用原料价廉易
得，生产成本低，不污染环境的优点，而且只得到单_构型的芳香基糖苷，性能稳定，是一种
绿色经济的合成芳香基鼠李糖苷的方法。
具体实施例方式
本发明将全酰化鼠李糖卤苷、酚和相转移催化剂溶于有机溶剂中，搅拌下滴加碱 溶液，在糖苷化合成的同时进行脱酰化反应，然后经柱层析分离得芳香基鼠李糖苷，其反应 结构式如下
CI(Br) OAr 以下将通过具体的实施例对本发明做进一步的阐述
实施例1 a、全酰化鼠李糖氯苷的合成 将2g(5. 95mmo1)四酰基鼠李糖和150ml分析纯的二氯甲烷混合，然后分别加入 1. 76ml (23. 8,1)的S0C12和0. 705ml (5. 95,1)的SnCl4，常温下搅拌2h，反应体系用 50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤后用50ml CH2C12萃取3次，用50ml饱和食盐水洗涤三次，所 得有机相用无水硫酸镁干燥三小时，过滤，减压滤液除去溶剂，得白色固体为全酰化鼠李糖 氯苷1.79g，产率为97.5%。
对全酰化鼠李糖氯苷进行了力NMR表征，确认为目标产物，力NMR (500MHz ， CDC13): 5. 94 (s， H-l) ;5. 56 (dd， H—3) ;5. 38 (dd， H—2) ;5. 14 (t， H—4) ;4. 17 (m， H—5) ， 2. 17， 2. 08， 2. 00(3s， OCOCH3) ;1. 27(d， _CH3)。
b、糖苷的合成和脱酰化反应将100mg全酰化鼠李糖氯苷(0. 32mmo1)与75. 7mg的苯酚(0. 80mmo1)和32mg的
TBAB(O. lOmmol)混合，然后加入2ml的Me2CO，在50。C温度下，搅拌逐滴加入20% (wt)的
NaOH溶液O. 31ml，反应2h后，每隔lh逐滴加入10% (wt)NaOH溶液O. lml，TLC跟踪反应，
直至原料反应完全。 c、反应体系的分离 将上述反应体系经硅胶柱层析洗脱、分离后得产物为a-芳香基鼠李糖苷 66.9mg，其产率为85%，洗脱剂为CH2Cl2/MeOH(10 : 1)，产物与洗脱剂的摩尔体积比为 0.3,1 : lOOml。 对上述a-芳香基鼠李糖苷进行力NMR和MS，确认为目标产物/HNMR(500MHz， CD3OD) :7. 27(2H， aromatic H) ;7. 06(2H， aromatic H) ;6. 99(1H， aromatic H) ;5. 42(1H， H-1) ;4. OO(IH， H-2) ;3. 85(1H， H-3) ;3.65(1H， H-4) ;3. 47(1H， H-5) ;1.23(3H， CH3); ESI-MS[M+Na]+:263。
实施例2 a、全酰化鼠李糖溴苷的合成 将lg全酰化鼠李糖溶于5mlCH2Cl2中，冰浴条件下缓慢加入HBr/H0Ac 2ml ，搅拌 lh，反应体系用20ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤后用20ml CH2C12萃取3次，用20ml饱和食盐 水洗涤三次，所得有机相用无水硫酸镁干燥三小时，过滤，减压滤液除去溶剂，得白色固体 为全酰化鼠李糖溴苷1.06g，产率为100%。 对全酰化鼠李糖溴苷进行了力NMR表征，确认为目标产物，力NMR(500MHz， CDC13): 5. 94 (s， H-l) ;5. 56 (dd， H—3) ;5. 38 (dd， H—2) ;5. 14 (t， H—4) ;4. 17 (m， H—5) ， 2. 17， 2. 08， 2. 00(3s， OCOCH3) ;1. 27(d， _CH3)。
b、糖苷的合成和脱酰化反应 将286mg全酰化鼠李糖溴苷(0. 81mmo1)与282mg对硝基苯酚(2. 03mmo1)和74mg TBAB(O. 24mmo1)混合，然后加入5ml THF，在60。C温度下，快速搅拌并缓慢滴加10 % (wt) 的KOH溶液O. 78ml，搅拌lh后将10% (wt)KOH溶液1. lml滴加入反应体系，点板跟踪反应
进程，直至原料点基本消失。
c、反应体系的分离 将上述反应体系经硅胶柱层析洗脱、分离后得产物为对硝基苯基鼠李糖 苷160mg，其产率为63.9X，洗脱剂为PE/EA(1 : 3)，产物与洗脱剂的摩尔体积比为 0.8,1 : 200ml。 对上述产物对硝基苯基鼠李糖苷(PNPRha)进行了 1H-NMR和13C-NMR，确认为目 标产物。'H-NMR(CD30D) : S 8. 22 (2H， aromatic H) ， 7. 25 (2H， aromaticH) ， 5. 60 (d， 1H， Jl， 2 = 2Hz， H-l) ， 4. 03 (m， 1H， H-2) ， 3. 84 (dd， 1H， H-3) ， 3. 56-3. 36 (m， 2H， H_4， H-5) ， 1. 22 (d， 3H， CH3) ;13C_NMR(125MHz， CD3OD) : S 150. 83， 141. 85， 124. 75， 115. 62 (aromatic C)， 98. 01(C-l)， 71. 62， 70. 15， 69. 75， 69. 34(C_2， C_3， C_4， C_5)，16. 07(C_6)。
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实施例3 a、全酰化鼠李糖氯苷的合成
同实施例1中(a)步骤
b、糖苷的合成和脱酰化反应将lOOmg全酰化鼠李糖氯苷(0. 32mmol)与123mg的对叔丁基苯酚(0. 80mmol)和 36mg的CTAB(O. 099mmol)混合，然后加入2ml的CH2C12，在35。C温度下，快速搅拌并逐滴加 入10% (wt)的NaOH溶液O. 31ml，反应4h后，每隔lh逐滴加入20X (wt)NaOH溶液O. llml， TLC跟踪反应，直至原料反应完全。
c、反应体系的分离 将上述反应体系经硅胶柱层析洗脱、分离后得产物为对叔丁基苯基鼠李糖苷 84.0mg，其产率为91.6%，洗脱剂为CH2Cl2/MeOH(15 : 1)，产物与洗脱剂的摩尔体积比为 0. 3,1 : 250ml 。 对上述产物进行了 ^NMR和MS，确认为目标产物。"HNMR(500MHz，CD30D) :7. 31 (2H， aromatic H) ;6. 97(2H， aromatic H) ;5. 37(1H， H_l) ;3. 98(1H， H_2) ;3. 84(1H， H_3); 3.66(1H，H-4) ;3. 45(1H， H-5) ;1. 29 (IOH， _C (CH3) 3) ;1. 23 (3H， CH3) ESI_MS[M+Na]+:319. 1
实施例4 a、全酰化鼠李糖氯苷的合成
同实施例1中(a)步骤
b、糖苷的合成和脱酰化反应将100mg全酰化鼠李糖氯苷(0.32mmol)与100mg对甲氧基苯酚(0. 80mmol)和 36mg CTAB(O. 099mmol)混合，然后加入2ml的CH2C12，在3(TC温度下，快速搅拌并逐滴加入 10% (wt)的Bii4N0H溶液3ml，反应lh后，逐滴加入20^ (wt)Bu4N0H溶液0. llml， TLC跟踪 反应，直至原料反应完全。
c、反应体系的分离 将上述反应体系经硅胶柱层析洗脱、分离后得产物为对甲氧基苯基鼠李糖苷 85mg，其产率为97. 1%，洗脱剂为CH2Cl2/MeOH(10 : 1)，产物与洗脱剂的摩尔体积比为 0.3,1 : 300ml 。对上述产物进行了力NMR禾P MS，确认为目标产物。"HNMR (500MHz， CD30D) :6. 98 (2H， aromaticH) ;6. 86(2H， aromaticH) ;5. 29(1H， H_l) ;3. 98(1H， H_2) ;3. 82(1H， H_3); 3. 75 (3H， 0CH3) ;3. 68 (1H， H—4) ;3. 45 (1H， H—5) ; 1. 23 (3H， CH3) ;ESI_MS[M+Na]+:293. 1
以上只是对本发明作进一步的说明，并非用以限制本专利，凡为本发明等效实施， 均应包含于本专利的权利要求范围之内。
权利要求
一种芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特征在于将全酰化鼠李糖卤苷、酚和相转移催化剂溶于有机溶剂中，搅拌下滴加碱溶液，在糖苷化合成的同时进行脱酰化反应，然后经柱层析分离得芳香基鼠李糖苷，其结构式如下，具体制备包括下述步骤a、糖苷的合成和脱酰化反应将全酰化鼠李糖卤苷与酚和相转移催化剂溶于有机溶剂中，搅拌下滴加碱溶液，在糖苷化合成的同时进行脱酰化反应，反应温度为0～60℃，反应时间为3～10小时，有机溶剂与全酰化鼠李糖卤苷的摩尔体积比为1mol∶1.5～20L，全酰化鼠李糖卤苷与酚、相转移催化剂和碱的摩尔比为1∶1～10∶0.05～1.0∶0.5～20。b、反应体系的分离将上述反应体系经硅胶柱层析洗脱、分离后得产物为芳香基鼠李糖苷，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇或石油醚/乙酸乙酯(CH2Cl2/MeOH或PE/EA)，产物与洗脱剂摩尔体积比为1mmol∶0.1～1L。FSA00000062779600011.tif
2. 根据权利要求1所述芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特征在于所述全酰化鼠李糖卤 苷为全酰化鼠李糖氯苷或全酰化鼠李糖溴苷。
3. 根据权利要求1所述芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特征在于所述酚为苯酚、对 氯苯酚、对溴苯酚、对氟苯酚、对碘苯酚、对硝基苯酚、邻硝基苯酚、对叔丁基苯酚、对甲基 苯酚、对甲氧基苯酚、间羟基乙酰苯胺、a-萘酚、P-萘酚、邻甲基苯酚、邻氯苯酚、邻溴苯 酚、水杨酸甲酯、丁香醛、邻氟苯酚、邻碘苯酚、邻羟基苯乙酮、邻硝基苯酚、柚皮甙、5-甲 基-2-硝基苯酚、邻甲氧基苯酚、五氯苯酚、3， 5-二氟苯酚、2， 4-二氯苯酚、酚酞、对羟基苯 甲酸、溴酚蓝、对羟基苯甲醛、邻羟基苯甲醛、2-亚硝基1 -萘酚或5 ， 7- 二羟基-4-甲基香豆 素。
4. 根据权利要求1所述芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特征在于所述相转移催化剂为 十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)或四丁基溴化铵(TBAB)。
5. 根据权利要求1所述芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯 甲烷、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、N， N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙醚。
6. 如权利要求1所述芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特征在于所述碱溶液为5 40% (wt)的NaOH、KOH、LiOH或四丁基氨溶液。
全文摘要
本发明公开了一种芳香基鼠李糖苷的合成方法，其特点是将全酰化鼠李糖卤苷、酚和相转移催化剂溶于有机溶剂中，搅拌下滴加碱溶液，在糖苷化合成的同时进行脱酰化反应，然后经柱层析分离得芳香基鼠李糖苷。本发明与现有技术相比具有工艺简单、操作方便，收率高，合成所用原料价廉易得，生产成本低，不污染环境的优点，而且只得到单一构型的芳香基糖苷，是一种绿色经济合成芳香基鼠李糖苷的方法。
文档编号C07H1/00GK101792472SQ20101013286
公开日2010年8月4日 申请日期2010年3月25日 优先权日2010年3月25日
发明者刘念平, 周永达, 张剑波, 田祥光 申请人:华东师范大学