专利名称：胆酸类偶合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)，其制备方法和在 制备牛磺酸胆酸类偶联物类治疗药物中的应用。
<formula>formula see original document page 3</formula> 式中礼，R2，R3表示H、a-OH、3 _0H、= 0 ；礼，R2和R3可以相同，也可以不同。胆酸类化合物广泛存在于人和哺乳动物的胆汁中，通过其肠肝循环可促进脂肪及 脂溶性维生素的吸收。在人体肝脏中，胆酸类化合物由胆固醇合成，当人体肠肝循环受到一 些疾病的干扰，使胆酸类化合物的代谢受到阻碍时，可引起多种肝胆系统疾病，如胆汁淤 积、脂肪肝、胆固醇型结石、胆汁反流性胃炎、胆源性胰腺炎、高脂血症、及各型肝炎等。目 前，临床上对于这类肝胆系统疾病的治疗多是给予外源性的胆酸类化合物或其氨基酸偶合 物。在天然胆汁中，胆酸类化合物多与牛磺酸结合，形成牛磺胆汁酸，由于这类结合型 胆汁酸在动物胆汁中含量较少，其大量来源有限，并且牛磺胆汁酸类化合物亲水性强，提取 分离困难，成本较高。因此，现临床上使用的胆酸偶联物类治疗药物大部分是通过化学合 成法得到，已有文献J Lipid Research 1973，14，367 ；J LipidResearch 1977，18，404 ;J Lipid Research 1989, 30, 771 ；Acta Chem Scand 1963,17,173 ；Bioorganic & Medicinal Chemistry 1996,4(6),885 ；Synlett 1995，861 ;Lipidsl997，32(7)，775 ;J Am Chem Soc 1937，59，2532 ;US 5362891 ；US 5508453 ；US 5565587 ；中国医药工业杂志 2003，34 (12)， 594 ；中国药学杂志 1997，32(4)，236 ;CN 1896091 ；CN 101307088 ；CN 101503454 等描述了 这类胆酸偶联物类治疗药物的制备方法，这些方法按照胆酸类化合物与牛磺酸形成酰胺键 的不同策略，可分为以下几种方法一胆酸类化合物分子中的羧基用氯甲酸酯、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2_ 二氢喹啉 (EEDQ)、碳二亚胺(DCC、EDCI)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、2_氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三 嗪化0肌)、氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐(DMTMM)、巯基化 合物等缩合剂活化，形成混合酸酐或活性酯，然后再与牛磺酸化合物反应，经后处理得牛磺 酸胆酸偶联物类治疗药物。
背景技术：
方法二胆酸类化合物在浓硫酸催化下与醇成酯，与水合胼反应得相应的酰胼，经重氮化生成酰基叠氮化合物后再与牛磺酸类化合物反应，经常规后处理，得牛磺酸胆酸偶联物类 治疗药物。方法三将胆酸类化合物母环上羟基用甲酰化方法保护，然后与氯化亚砜作用生成相应酰氯，再与牛磺酸类化合物反应，常规后处理，得牛磺酸胆酸偶联物类治疗药物。方法四胆酸类化合物与氯甲酸酯作用，形成混合酸酐后，与酚类化合物(如对硝基苯酚、对羟基苯丙酮等)反应，形成相应的胆酸类化合物活性酚酯，再与牛磺酸类化合物反 应，经后处理，得牛磺酸胆酸偶联物类治疗药物。上述合成方法存在使用原料价格较高、且不易得(如EEDQ、DEPC、对羟基苯丙酮 等)；反应条件苛刻(需绝对无水溶剂)；反应步骤多、总收率偏低；制备过程中“三废”排放 严重；反应操作及后处理过程繁琐等不足；使胆酸偶联物类治疗药物的制备成本较高，工 业规模制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、收率 高、“绿色环保”的胆酸偶联物类治疗药物合成方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一种新型的用于制备牛磺酸胆酸类偶联物的关键中间体一胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)；本发明的另一目的在于公开该类新型化合物的制备方法；本发明的第三个目的在于公开该类关键中间体在制备牛磺酸胆酸类偶联物治疗药物中的应用。本发明所提出的胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)的化学结构式为
<formula>formula see original document page 4</formula>式中礼，R2，R3表示H、a-OH、3 _0H、= 0 ；礼，R2和R3可以相同，也可以不同。本发明所提出的胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)可利用胆酸类化合物与相应 的胱胺类化合物在缩合剂存在条件下制备得到，所得胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)可 用于制备牛磺酸胆酸类偶联物类治疗药物，其合成路线如下<formula>formula see original document page 5</formula>
(II)式中礼，R2，R3表示H、a-OH、3 _0H、= 0 ；礼，R2和R3可以相同，也可以不同。上述化学反应式给出的胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)及其用于制备牛磺酸 胆酸类偶联物类治疗药物的合成方法，其具体步骤为A)以胆酸类化合物为起始原料，与胱胺类化合物经缩合反应，制得胆酸类化合物 与胱胺的偶合物⑴；B)由步骤A)得到的胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)，经氧化反应得牛磺酸胆酸 类偶联物(II)。本合成方法的各步骤具体描述如下步骤A)胆酸类化合物与胱胺类化合物在碱性和适当溶剂条件下，经缩合剂作用 发生缩合反应，得胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)。其中胆酸类化合物包括胆酸(礼=H，R2 = a -OH, R3 = a -OH)、去氧胆酸(礼= H，R2 = H, R3 = a -OH)、石胆酸(队=H, R2 = H，R3 = H)、7-酮基石胆酸(队=H，R2 = C =0，R3 = H)、猪胆酸(队=a -OH, R2 = H，R3 = a -OH)、猪去氧胆酸(队=a -OH, R2 = H， R3 = H)、鹅去氧胆酸(R: = H，R2 = a -OH, R3 = H)、熊去氧胆酸(R: = H, R2 = 3 -OH, R3 = H)；胱胺类化合物包括胱胺游离碱、胱胺无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸、硫酸盐、硝 酸盐、磷酸盐等)、胱胺有机酸盐(如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒 石酸、柠檬酸等；烷基磺酸，如甲基磺酸、乙基磺酸、樟脑磺酸等；芳基磺酸，如苯磺酸、对甲 苯磺酸等)；缩合反应所用溶剂为水、(V6脂肪醇、C3_8脂肪酮、C5_1(1脂肪烷烃(如正己烷、正 庚烷等)、N，N- 二甲基甲酰胺、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二 甲醚等)、(^_6脂肪酸与(V6脂肪醇所形成酯、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、 邻二氯苯等)、芳香烃或取代芳香烃、乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进 行，混合溶剂体积比为1 0.1 10，优选溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、水、二氯甲 烷、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃/水(1 0.1 2.0);缩合反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类(如三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N， N- 二甲基-a -苯乙胺、4-甲基吗啉、四丁基氢氧化铵)，优选碱为碳酸氢钠、碳酸钾、三乙 胺、N-甲基吗啉、吡啶；碱用量与胱胺类化合物的摩尔投料比为0 8.0 1.0，优选摩尔投 料比为0 4. 5 1. 0 ；胆酸类化合物与胱胺类化合物的摩尔投料比为1.9 4.0 1.0，优选摩尔投料比 为 2. 0 2. 5 1. 0 ；缩合反应所用缩合剂为氯甲酸Ci_8脂肪醇酯类化合物(如氯甲酸乙酯、氯甲酸 叔丁酯、氯甲酸苄酯等)、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、碳二亚胺类化合 物(如DCC、EDCI)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(简称为 CDMT)、氯化4- (4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)~4~甲基吗啉盐(简称为DMTMM)，优选 缩合剂为氯甲酸乙酯、二环己基碳二亚胺(DCC)、DMTMM;所用缩合剂与胆酸类化合物的摩尔投料比为1.0 4. 5 1.0，优选摩尔投料比为 1. 0 2. 5 1. 0 ；缩合反应温度为0 130°C，优选反应温度为0 50°C ；缩合反应时间为30分钟 48小时，优选反应时间为1 20小时。步骤B)胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)，在适当溶剂和氧化剂存在条件下经 氧化反应，得牛磺酸胆酸类偶联物(II)。其中，氧化反应所用溶剂为水、脂肪酸、C^e 脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、C3_8脂肪酮，优选溶剂为水、甲酸、乙酸、甲醇、 四氢呋喃；所用氧化剂为过氧化氢水溶液(H202含量为5% 90% )、(^_6脂肪酸的过氧化 物(如过氧甲酸、过氧乙酸等)、过氧苯甲酸类化合物(如间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸 等)、尿素-过氧化氢复合物、过硼酸、C3_8脂肪酮或C3_8脂环酮的过氧化物(如过氧化丙 酮、过氧化环己酮)，优选氧化剂为过氧化氢水溶液(H202含量为20% 70% )、尿素-过 氧化氢复合物、过氧甲酸、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸；氧化剂与胆酸胱胺类偶合物(I)的 摩尔投料比为5.0 20.0 1.0，优选摩尔投料比为8.0 13.0 1. 0 ；氧化反应温度 为-50 50°C，优选反应温度为-15 30°C;氧化反应时间为20分钟 48小时，优选反应 时间为1 12小时。本发明的优点在于与现有技术相比，该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、 反应所需溶剂不需无水处理，操作简便、成本低、收率高、“三废”污染少，适合大量制备牛磺 酸胆酸类偶联物治疗药物。
具体实施例方式通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于 下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对 本发明进行各种变化和修饰。一.胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)的制备实施例1熊去氧胆酸胱胺偶合物的制备在反应瓶中加入熊去氧胆酸20. 0克(50. 95mmol)、四氢呋喃100毫升和三乙胺 8. 16毫升(58. 5mmol)，冷却至0_5 °C，滴加氯甲酸乙酯5. 6毫升(58. 5mmol)，然后5 10°C保温搅拌反应30分钟，加入胱胺二盐酸盐5. 7克(25.0mmol)和三乙胺8. 16毫升(58. 5mmol)溶于100毫升去离子水的溶液，0 5°C保温搅拌反应1小时后，再于室温搅 拌反应10小时。反应结束后，减压蒸除四氢呋喃，过滤析出的白色固体，所得滤饼用甲 醇/水(1 1)混合溶剂重结晶，得熊去氧胆酸胱胺偶合物的白色结晶性粉末固体20. 74 克，mpl50 152°C，[a]^= +48.5°(c=0.5，Et〇H)，收率 92. 0 % ；1HNMR(400MHz, DMS0_d6) 8 8 8. 01 (t, J = 5. 6Hz, 2H, 2 XNH), 4. 47 (brs, 2H, 2 X 7 ^ -OH), 3. 88 (brs, 2H, 2 X 3 a -OH), 3. 42 3. 36(m，4H，2XC7-H，2XC3-H)，3. 30(t，J = 7. 2Hz，4H，2XHNCH2)，2. 75 (t，J = 7. 2Hz，4H，2XSCH2)，0. 88(d，J = 8. 4Hz，6H，2 X 21_CH3)，0. 87 (s，6H，2 X 19_CH3)，0. 61 (s， 6H，2X18-CH3) ； 13C-NMR(100MHz，DMS0-d6) 8 :173. 29,70. 19,69. 92,60. 21,56. 36,55. 19, 43. 55，43. 46，42. 65，39. 23，38. 35，38. 18，37. 85，37. 72，35. 44，35. 30，34. 21，32. 86， 32. 06，30. 69，28. 68，27. 17，23. 79，21. 34，18. 92，12. 50。实施例2熊去氧胆酸胱胺偶合物的制备在反应瓶中加入熊去氧胆酸2. 0克(5. lmmol)、四氢呋喃15毫升和胱胺0. 39克 (2. 55mmol)，室温搅拌均勻后，置冰浴中冷却至0_5°C，加入DCC 1. 16克(5. 6mmol),0-5°C 保温搅拌反应1小时后，升温至室温再反应15小时，反应结束后，过滤析出的白色固体，滤 液减压蒸除溶剂，残余物用甲醇/水(1 1)混合溶剂重结晶，得熊去氧胆酸胱胺偶合物 的白色结晶性粉末固体 2. 16 克，mpl50 152°C，[a]€= +48.0°(c=0.5, EtOH)，收率 95. 8% ； 'HNMR数据和13C-NMR数据与实施例1基本一致。实施例3熊去氧胆酸胱胺偶合物的制备将胱胺二盐酸盐0. 57克(2. 5mmol)、无水K2C03 0. 7克(5. Ommol)和异丙醇30毫 升混合，室温搅拌反应30分钟，加入熊去氧胆酸2.0克(5. lmmol)和氯化4-(4，6-二甲氧 基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐1.84克(6.63mmol)，室温搅拌反应6小时。反应 结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物用甲醇/水(1 1)混合溶剂重结晶，得熊去氧胆 酸胱胺偶合物的白色结晶性粉末固体2. 23克，mpl50 152°C，[a]2》+49.0°(c=0.5, EtOH), 收率99. 0% ；1HNMR数据和13C-NMR数据与实施例1基本一致。实施例4鹅去氧胆酸胱胺偶合物的制备操作过程同实施例3，只是将熊去氧胆酸用鹅去氧胆酸替代，无水1(20)3用 4-甲基吗啉替代，得鹅去氧胆酸胱胺偶合物的白色结晶性粉末固体，mpl43 145°C， [a] d= +5.7°(c=0.5, EtOH)，收率 98. O^jHNMR(400MHz，DMS0-d6) 8 :8. 00 (t，J = 5. 6Hz，2H， 2 X NH)，3. 84 3. 81 (m，2H，2 X C7_H)，3. 33 3. 28 (m，6H，2 X C「H，2 X HNCH2)，2. 75 (t，J = 7. 2Hz，4H，2XSCH2)，0. 88(d，J = 8. 4Hz，6H，2 X 21_CH3)，0. 84 (s，6H，2 X 19_CH3)，0. 60 (s， 6H，2X18-CH3) ； 13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) 8 :173. 32,70. 48,66. 37,60. 20,56. 36,55. 99, 48. 69，42. 81，40. 53，38. 34，37. 82，35. 99，35. 84，35. 35，35. 30，34. 80，32. 76，31. 96， 30. 77，29. 65，28. 18，24. 35，24. 01,20. 88，18. 73，12. 32。实施例5猪去氧胆酸胱胺偶合物的制备操作过程同实施例3，只是将熊去氧胆酸用猪去氧胆酸替代，无水1(20)3用三乙胺 替代，异丙醇用去离子水替代，得猪去氧胆酸胱胺偶合物的白色结晶性粉末固体，mpl50 152 °C, [a] d= +6.0°(c=0.5, EtOH),收率 97. 2 % ；1HNMR(400MHz, DMS0_d6) 8 8. 02(t, J = 5. 6Hz，2H，2XNH)，4. 45(d，J = 4. 0Hz，2H，2 X 6 a-OH)，4. 26 (d，J = 4. 0Hz，2H，2 X 3 a -OH)，3. 84 3. 81 (m, 2H, 2 X C6_H)，3. 30 3. 28 (m, 6H, 2 X C3_H，2 XHNCH2)，2. 75 (t, J = 7. 2Hz，4H，SCH2)，0. 88 (d, J = 6. OHz，6H，2 X 21_CH3)，0. 84 (s，6H，2 X 19_CH3)，0. 60 (s, 6H,2X 18-CH3) ； 13C-NMR(100MHz, DMS0_d6) 8 :173. 23,70. 47,66. 35,60. 22,56. 37,55. 99, 48. 71，42. 81，40. 07，38. 33，37. 82，36. 00，35. 85，35. 35，34. 80，32. 75，31. 96，31. 15， 30. 79，29. 69，28. 18，24. 36，24. 03，20. 88，18. 74，12. 33。实施例6胆酸胱胺偶合物的制备操作过程同实施例3，只是将熊去氧胆酸用胆酸替代，无水1(20)3用4-甲基吗啉替 代，得胆酸胱胺偶合物的白色结晶性粉末固体，mpl48 150°C，[ot] 2°=+28.9°(c=0.5, EtOH)， 收率 99.0 % ；1HNMR(400MHz, DMS0_d6) 8 7. 99 (t, J = 5. 6Hz，2H，2XNH)，3. 78 (m，2H， 2XC12-H)，3. 61 (m，2H，2XC7-H)，3. 45 (brs，6H，2X 12 a -OH, 2X7 a -OH, 2X3 a -OH)， 3. 33 3. 28(m，4H，2XHNCH2)，3. 19 3. 17 (m，2H，2 X C3_H)，2. 75 (t，J = 6.8Hz，4H， 2XSCH2) ,0. 91 (d, J = 8. 4Hz，6H，2X21-CH3)，0. 81 (s，6H，2X 19-CH3)，0. 58(s，6H， 2X I8-CH3) ； 13C-NMR(100MHz, DMS0-d6) 8 :173. 36,71. 48,70. 90,66. 71,60. 23,46. 61, 46. 19，41. 98，41. 81，38. 35，37. 80，35. 77，35. 59，35. 34，34. 84，32. 95，32. 13，30. 84， 29. 00，27. 77，26. 66，23. 27，23. 07，21. 22，17. 55，12. 80。实施例77-酮基石胆酸胱胺偶合物的制备操作过程同实施例3，只是将熊去氧胆酸用7-酮基石胆酸替代，无水K2C03用 4-甲基吗啉替代，得7-酮基石胆酸胱胺偶合物的白色结晶性粉末固体，mpl46 148°C， [a] d= -25.0°(c=0.5, EtOH)’收率 98. 0 % ；1HNMR(400MHz, DMS0_d6) 8 :8. 00 (t, J = 5. 6Hz, 2H，2XNH)，3. 33 3. 28 (m，6H，2 X C3_H，2 XHNCH2)，2. 90(dd,2H, = 6. OHz, J2 = 12. OHz, C60-H) ,2. 75 (t, J = 6. 8Hz，4H，2XSCH2)，2. 44(t，2H，J = 12. 0Hz，C6a _H)，1. 17 (s，6H， 2X19-CH3),0. 88 (d, J = 8. 4Hz，6H，2 X 21_CH3)，0. 61 (s，6H，2 X 18_CH3) ;13C_WR(100MHz， DMS0-d6) 8 :211. 83，173. 21,69. 55,54. 83,49. 28,49. 04,45. 85,45. 53,42. 65,42. 63， 39. 76，39. 08，38. 34，37. 83，35. 24，35. 22，34. 33，32. 77，32. 02，30. 27，28. 33，24. 86， 23. 25,21. 69，18. 85，12. 36。实施例8石胆酸胱胺偶合物的制备操作过程同实施例3，只是将熊去氧胆酸用石胆酸替代，无水1(20)3用4-甲基吗啉 替代，得石胆酸胱胺偶合物的白色结晶性粉末固体，收率96.6%。实施例9去氧胆酸胱胺偶合物的制备操作过程同实施例3，只是将熊去氧胆酸用去氧胆酸替代，无水1(20)3用4-甲基吗 啉替代，得去氧胆酸胱胺偶合物的白色结晶性粉末固体，收率98.0%。实施例10猪胆酸胱胺偶合物的制备操作过程同实施例3，只是将熊去氧胆酸用猪胆酸替代，无水1(20)3用4-甲基吗啉 替代，得猪胆酸胱胺偶合物的白色结晶性粉末固体，收率95. 9%。二.牛磺酸胆酸类偶联物(II)的制备实施例11牛磺熊去氧胆酸的制备将30% H202水溶液13. 2毫升(130mmol)、无水甲酸100毫升混合，室温搅拌反应 2小时，置冰盐浴中冷却至-5 0°C，分批加入熊去氧胆酸胱胺偶合物9. 01克(10. Ommol)， 继续保温搅拌反应5小时，反应结束后，加入饱和NaHS03水溶液破坏过量的过氧化物，过
8滤除去少量不溶物，所得滤液减压蒸除溶剂，用10 %盐酸水溶液调pH至1 2，加入少量 晶种，于-5 0°C搅拌12小时，抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤，再用丙酮-水(12 1)重结 晶，得牛磺熊去氧胆酸白色粉末固体7. 59克，mpl43 145°C，[aff +44.1°(c =2.0, EtOH)， 收率 75. 9%0 'HNMR (400MHz，D20) 8 :3. 64 3. 61 (m，2H，C7_H，C3_H)，3. 61 (t，J = 7. 2Hz， 2H, CH2NH) ,3. 12 (t, J = 7. 2Hz,2H, CH2S03H)，2. 38 2. 32 (m, 1H, C23_H)，2. 24 2. 22 (m, 1H, C23-H)，2. 07 2. 05 (m, 1H, C12_H0)，1. 99 1. 74 (m，5H, C16_Ha，C15_Ha，C6_H0，C「Ha， C22-H0)，1. 67 1. 59 (m, 5H, C2_He，C4_Ha，C6_Ha，C4_HB，C5_He)，1. 55 1. 43 (m, 5H, C8_He， C9-Ha, Cn-Ha, C15_H0，C20-H), 1. 43 1. 22 (m, 6H, C22-Ha, C16-H0, Cn-H0，C14-Ha, C2-Ha, C12-Ha)，l. 16 1.08(m，2H，C17_Ha，Q-Hg), 1. 01 (d, J = 4. 2Hz，3H，CH3_21)，0. 98(s，3H， CH3-19)，0. 74(s，3H，CH3_18) ；13CNMR(100MHz, D20) 8 :179. 2,73. 5,73. 4,58. 2,57. 3,52. 5, 46. 1,45. 7,44. 9,42. 8,41. 9,39. 4,38. 8,37. 9,37. 8,37. 6,36. 4,35. 4,34. 4,32. 3,31. 0， 29. 2,26. 0,24. 0,21. 1，14. 7 ； ESI-MS (m/z, -Q) :498. 4(M-H)"0实施例12牛磺熊去氧胆酸的制备将熊去氧胆酸胱胺偶合物4. 51克(5. Ommol)溶于甲醇50毫升中，置冰盐浴中冷 却至-5 0°C，分批加入尿素-过氧化氢复合物5. 65克(60. Ommol)，继续保温搅拌反应8 小时，反应结束后，加入少量二甲硫醚破坏过量的过氧化物，过滤除去少量不溶物，所得滤 液减压蒸除溶剂，用盐酸水溶液调pH至1 2，加入少量晶种，于-5 0°C搅拌12小时，抽 滤，滤饼用少量丙酮洗涤，再用丙酮-水(12 1)重结晶，得牛磺熊去氧胆酸白色粉末固体 4. 15 克，mpl43 145°C，[a]空=+43.8°(c =2X),EtOH)，收率 83. 0%。^NMR 数据、13C_WR 和 ESI-MS数据与实施例11基本一致。实施例13牛磺熊去氧胆酸的制备操作过程同实施例12，只是将尿素-过氧化氢复合物用间氯过氧苯甲酸替代，得 牛磺熊去氧胆酸白色粉末固体，mpl42 145°C，[a]芸=+42.9°(c =2.0，EtOH)，收率65. 0%。 'HNMR数据、13C-NMR和ESI-MS数据与实施例11基本一致。实施例14牛磺鹅去氧胆酸的制备操作过程同实施例12，只是将熊去氧胆酸胱胺偶合物用鹅去氧胆酸胱胺偶合物 替代，得牛磺鹅去氧胆酸白色粉末固体，mpl33 135°C，[a]$= +16.5°(c=().2,MeOH)，收率 85.1%。iHNMR (400MHz，D20) 8 3. 87 (m，1H，C7_H)，3. 57 (t，J = 7. 2Hz，2H，CH2NH)，3. 48 (m， 1H, C3-H) ,3. 07 (t, J = 7. 2Hz,2H, Q^SC^H)，2. 34 2. 29 (m, 1H, C23_H)，2. 19 2. 16 (m, 1H, C23-H), 2. 14 2. 07 (m, 1H, C4_Ha)，1. 96 1. 94(m，3H，C16_Ha，C12_H0，C6_H0)，1. 86 1.82(m，2H，C「Ha，C9-Ha)，1. 72 1.62(m，4H，C15_Ha，C22_H0，C4_H0，C2_H0)，1. 59 1. 51 (m，2H，C6-Ha，Cn_Ha)，1. 49 1. 32 (m，6H，C8_He，C20_H，C22_Ha，C14_Ha，C5_He，C2_Ha)， 1. 30 1.21(m，4H，C12_Ha，C16_He，Cn-He，C17_Ha)，1.12 0. 98 (m，2H，C15_He，C「He)， 0. 97 (d, J = 4. 2Hz，3H，CH3_21)，0. 92(s，3H，CH3_19)，0. 67(s，3H，CH3_18) ；13CWR(100MHz， D20) 8 ;179. 5,74. 7,71. 2,58. 0,53. 1,52. 9,45. 3,44. 5,42. 5,42. 4,41. 6,38. 5,38. 3， 38. 0,37. 7,37. 4,35. 7,35. 5,34. 7,32. 9,30. 1,26. 6,26. 0,23. 8,21. 3，14. 8 ；ESI-MS (m/ z, -Q) :498. 1(M-Hr。实施例15牛磺猪去氧胆酸的制备
操作过程同实施例12，只是将熊去氧胆酸胱胺偶合物用猪去氧胆酸胱胺偶合物 替代，得牛磺猪去氧胆酸白色粉末固体，mpl98 200°C，[cx]空=+6.5°(c=1.0，MeOH)，收率 78. 5%。屯匪！ (400MHz，D20) 8 4. 12 (m, 1H, C6_H)，3. 69 (m, 1H, C3_H)，3. 60 (t, J = 7. 2Hz, 2H, CH2NH)，3. 11 (t，J = 7. 2Hz,2H, CH2S03H)，2. 39 2. 31 (m, 1H, C23_H)，2. 25 2. 16 (m, 1H, C23-H)，2. 07 1. 91 (m, 2H, C4_Ha，C16_Ha，)，1. 83 1. 76 (m, 3H)，1. 75 1. 66 (m, 4H)， 1.53 1. 32(m，7H)，1. 31 1. 17 (m，8H)，1. 02 (d，J = 4. 8Hz，3H，CH3_21)，0. 99 (s，3H， CH3-19)，0. 73(s，3H，CH3_18) ；13CNMR(100MHz, D20) 8 :179. 4，74. 0，70. 8，58. 7，52. 8，50. 7， 45. 7,43. 0,42. 7,38. 7,38. 5,38. 3,38. 2,37. 8,36. 8,35. 9,34. 7,33. 2,32. 6,31. 1,30. 7， 27. 1,26. 5,23. 9,21. 4，15. 1 ； ESI-MS (m/z, -Q) :498. 3(M-H)"0实施例16牛磺胆酸的制备操作过程同实施例12，只是将熊去氧胆酸胱胺偶合物用胆酸胱胺偶合物替代， 得牛磺胆酸白色粉末固体，mpl26 128°C，[a]$= +30.6°(c=1.0, MeOH),收率79. 4%。 'HNMR(400MHz, D20) 8 :3. 96 (m, 1H，C12_H)，3. 80 (m, 1H，C7_H)，3. 47(t, J = 7. 2Hz, 2H, CH2NH)， 3. 41 3. 37 (m, 1H, C3_H)，2. 98 (t, J = 7. 2Hz,2H, CE,S03H)，2. 25 2. 19 (m, 1H, C23_H)， 2. 13 2. 07 (m, 1H, C23_H)，2. 03 1. 97 (m, 2H, C9_Ha，C4_Ha)，1. 96 0. 91 (m, 20H)，0. 88 (d, J = 4. 0Hz,3H, CH3-21) ,0. 82(s,3H, CH3_19)，0. 62 (s，3H，CH3_18) ； 13CNMR(100MHz, D20) 8 ;177. 0,72. 80,71. 47,67. 99,49. 81,46. 17,46. 00,41. 43,41. 32,39. 58,38. 38,35. 37， 35. 18，35. 12，34. 50，34. 10，32. 35，31. 54，29. 29，27. 97，27. 36，26. 37，23. 12，22. 41， 16. 79，12. 32 ； ESI-MS (m/z, -Q) :514. 0(M_Hr。实施例17牛磺-7-酮基石胆酸的制备操作过程同实施例12，只是将熊去氧胆酸胱胺偶合物用7-酮基石胆酸胱胺偶 合物替代，得牛磺7-酮基石胆酸白色粉末固体，mp224 226°C (dec), [a] d=-12.1°(c= 1.0, EtOH)，收率 73. 7 % ；1HNMR(400MHz, D20) 8 :3. 75 3. 65 (m, 1H, C3_H)，3. 62 (t，2H，J =7. 6Hz，2XHNCH2)，3. 16 (dd, 1H, = 6. 8Hz, J2 = 10. 8Hz, C60_H)，3. 15 (t，J = 7. 6Hz, 2H, SCH2) ,2. 79 (t, 1H, J = 10. 8Hz，C6a _H)，1. 31 (s，3H，19_CH3)，1. 02 (d，J = 6.4Hz，3H， 2I-CH3) ,0. 76(s,3H, I8-CH3) ； 13C-NMR(100MHz, D20) 8 :211. 94, 172. 94,69. 54,54. 80, 51. 00,49. 25,49. 05,45. 84,45. 51,42. 65,42. 62,39. 05,37. 80,35. 75,35. 25,35. 19， 34. 30,32. 90,31. 93,30. 21,28. 28,24. 84,23. 22,21. 67，18. 81，12.33 ；ESI-MS(m/z, -Q) 496. 1(M-Hr。实施例18牛磺石胆酸的制备操作过程同实施例12，只是将熊去氧胆酸胱胺偶合物用石胆酸胱胺偶合物替代， 得牛磺石胆酸白色粉末固体，mp210 212°C，[oc]节=+27.9°(c =1.0，EtOH),收率84. 5 % ； ESI-MS (m/z, -Q) 482. 2(M-H)"0实施例19牛磺去氧胆酸的制备操作过程同实施例12，只是将熊去氧胆酸胱胺偶合物用去氧胆酸胱胺偶合物 替代，得牛磺去氧胆酸白色粉末固体，mpl84 186°C，[ot]2^= +29.2°(c =1.0, H20)，收率 77. 6%0 'HNMR (400MHz, D20) 8 :4. 05 (m，1H，C12_H)，3. 60 (m，1H，C3_H)，3. 58 (t，J = 7. 2Hz， 2H, CH2NH) ,3. 09 (t, J = 7. 2Hz,2H, CH2S03H)，2. 40 2. 31 (m, 1H, C23_H)，2. 27 2. 16 (m,1H, C23-H), 1. 00 (d, J = 4.8Hz，3H，CH3_21)，0. 90 (s，3H，CH3_19)，0. 69 (s，3H，CH3_18)； 13CNMR(100MHz, D20) 8 :179. 6,75. 7,74. 2,52. 8,50. 7,49. 1,49. 0,45. 1,38. 7,38. 4,38. 3， 38. 2,38. 1,36. 8,36. 2,35. 0,34. 4,32. 3,30. 9,30. 3,30. 2,29. 0,26. 7,26. 0,19. 5，15. 4 ; ESI-MS (m/z, -Q) :498.0(M_Hr。实施例20牛磺猪胆酸的制备操作过程同实施例12，只是将熊去氧胆酸胱胺偶合物用猪胆酸胱胺偶合物替代， 得牛磺猪胆酸白色粉末固体；ESI-MS(m/z，-Q) :514. 2 (M_H)。本发明不限于上述实施例。
权利要求
一类具有如下通式的胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)其特征在于R1，R2，R3表示H、α-OH、β-OH、＝O；R1，R2和R3可以相同，也可以不同。FSA00000074556700011.tif
2.如权利要求1所述的胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)的制备方法，其特征在于以 胆酸类化合物和胱胺类化合物为起始原料，在碱性和适当溶剂条件下，经缩合剂作用发生 缩合反应，得胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于胆酸类化合物为胆酸、去氧胆酸、石胆 酸、7-酮基石胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸；胱胺类化合物为胱胺 游离碱、胱胺无机酸盐、胱胺有机酸盐。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于缩合反应所用溶剂为水、C^e脂肪醇、 C3_8脂肪酮、C5_10脂肪烷烃、N, N- 二甲基甲酰胺、醚类、Cm脂肪酸与CM脂肪醇所形成酯、 卤代烃、芳香烃或取代芳香烃、乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混 合溶剂体积比为1 0. 1 10 ；缩合反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或 碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类；碱用量与胱胺类化 合物的摩尔投料比为0 8.0 1.0;缩合反应所用缩合剂为氯甲酸(V8脂肪醇酯类化合 物、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2- 二氢喹啉、碳二亚胺类化合物、氰基磷酸二乙酯、2-氯-4， 6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪、氯化4- (4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于胆酸类化合物与胱胺类化合物的摩尔投 料比为1.9 4.0 1.0;缩合剂与胆酸类化合物的摩尔投料比为1.0 4. 5 1.0。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于缩合反应温度为0 130°C;缩合反应时 间为30分钟 48小时。
7.一种制备牛磺酸胆酸类偶联物类治疗药物的方法，其特征在于，胆酸类化合物与胱 胺的偶合物(I)，在适当溶剂和氧化剂存在条件下经氧化反应，得牛磺酸胆酸类偶联物。
8.如权利要求7所述的牛磺酸胆酸类偶联物类治疗药物的制备方法，其特征在于，氧 化反应所用溶剂为水、脂肪酸、脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、C3_8脂 肪酮；所用氧化剂为过氧化氢水溶液(H202含量为5% 90%)、(V6脂肪酸的过氧化物、过 氧苯甲酸类化合物、尿素_过氧化氢复合物、过硼酸、C3_8脂肪酮或C3_8脂环酮的过氧化物。
9.如权利要求7所述的牛磺酸胆酸类偶联物类治疗药物的制备方法，其特征在于，氧 化剂与胆酸胱胺类偶合物(I)的摩尔投料比为5. 0 20. 0 1.0 ；氧化反应温度为-50 50°C ；氧化反应时间为20分钟 48小时。
10.如权利要求1所述的胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)的用途，其特征在于用于制 备牛磺酸胆酸类偶联物类治疗药物。
全文摘要
本发明公开了胆酸类化合物与胱胺的偶合物(I)，还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备牛磺酸胆酸类偶联物治疗药物中的应用。式中R1，R2，R3表示H、α-OH、β-OH、＝O；R1，R2和R3可以相同，也可以不同。
文档编号C07J41/00GK101798332SQ201010139549
公开日2010年8月11日 申请日期2010年4月6日 优先权日2010年4月6日
发明者吴成龙, 沈怡, 王海龙, 邓勇 申请人:四川大学