专利名称：一种头孢克洛化合物及其新制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种优秀的工业生产头孢烯(c印hem)化合物的新方法，特别是头孢克洛化合物及其新制法，所说的头孢烯用作药物，特别是抗生素，属于医药技术领域。
背景技术：
目前，头孢烯化合物是这样生产的在有机溶剂中，使7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸 盐衍生物或7-氨基头孢烯羧酸(c印halosporanic acid)衍生物等与酰氯或羧酸在有机溶
剂中反应，由此完成了酰胺化反应。
<formula>formula see original document page 3</formula>例如，日本专利申请公开号125，190/1997、68，795/1978和68，796/1978 (后两件 相应于GB1576625和GB1576626)，然而，酰氯或羧酸形式的活性衍生物是在剧烈的反应条 件下制备的，并且不稳定，反应性低，反应时间长，反应副产物多，制备头孢烯化合物的收率 低。头孢克洛，化学名称为(6R，7R)-7-[(R)_2-氨基_2_苯乙酰氨基]_3_氯_8_氧 代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，分子式=C15H14ClN3O4S -H2O, 分子量385. 82，结构式为
<formula>formula see original document page 3</formula>头孢克洛为第二代头孢菌素，属口服半合成抗菌素，具有广谱抗菌的作用，其作用 机理与其它头孢菌素相同，主要通过抑制细胞壁的合成达到杀菌作用，主要适用于敏感菌 所致的呼吸系统、泌尿系统、耳鼻喉科及皮肤、软组织感染等。在美国专利US3925372中介绍了一种头孢克洛的合成方法，7-ACCA经N，O-双-三 甲硅基乙酰胺保护，与苯甘氨酸钠盐(甲基钠盐)和氯甲酸甲酯形成的混酐反应制得，收率 仅为43%。在美国专利US5608055中，头孢克洛的合成工艺是以7-ACCA为原料，经过酰化 缩合、水解得到头孢克洛的盐酸盐水溶液，然后加入DMF制得头孢克洛DMF复合物，再经转 化得到头孢克洛原料药，收率60 %。7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸(简称7-ACCA)是合成头孢克洛的一个关键中间体，目前已经成功实现了工业化生产，选用7-ACCA和D-苯甘氨酸为中间体通过酶催化反应 合成头孢克洛是目前最简单，最常用，最工业化的方法之一，但由于青毒素酰化酶酶促活性 受温度影响比较大，影响产品的收率和纯度。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产如式(IV)所示的头孢烯化合物的方法，特别是生 产头孢克洛的新方法，本发明的发明点在于采用对硝基苯酚作为活化剂，反应稳定性好，反 应条件温和，产物收率高、纯度高，成本低，适合于工业化生产，并因此能广泛地用于合成目 前已知的在头孢烯化合物。本发明的技术方案如下本发明提供一种生产由下面通式(IV)表示的头孢烯化合物的方法
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(IV)其中，R为低级烷基、卤原子、低级酰氧基，低级酰氧基烷基。R是卤原子的具体实 例可包括氯、溴、碘和氟原子，优选氯原子；低级烷基是指含1-6个碳原子的直链或支链烷 基，其具体实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，优选甲基和乙基；低级酰氧基是指 含1-6个碳原子的直链或支链脂族酰氧基，其具体实例包括乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧 基，优选乙酰氧基；低级酰氧基烷基是指由上述任一种低级酰氧基取代的上述低级烷基，其 具体实例包括乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基甲基和丙酰氧基乙基，优选乙酰氧基 甲基。该方法包括(1)在溶剂和碱存在下，由D-苯甘氨酸和对硝基苯酚反应制备通式 (II)表示的D-苯甘氨酸对硝基苯酚酯，
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(II)再加入通式(III)表示的3-头孢烯-4-酸，搅拌反应，用酸调节PH值3-6.5，制得
通式(IV)表示的头孢烯化合物。
<formula>formula see original document page 4</formula> 其中，R定义同上；
D-苯甘氨酸、对硝基苯酚和通式(III)表示的3-头孢烯-4-羧酸的反应摩尔比为 1 1-1. 5 1，优选为 1 1. 2 1。本发明的反应中所用的碱，既可是无机碱也可是有机碱，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳 酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，氨水；三乙胺、三正丁胺，二异丙基乙基胺，吡啶N， N-二甲基苯胺，乙酸钠、乙酸钾等的一种或多种，其中，优选碳酸氢钠，三乙胺，三正丁基胺寸。关于本发明在反应中所用的溶剂，可分别采用下列任意的极性或非极性溶剂，例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，甲苯，二甲苯，乙腈，乙酸乙酯、乙酸丁酯、二恶烷， 四氢呋喃，丙酮，N, N-二甲基甲酰胺，N, N-二甲基乙酰胺，醇如甲醇，乙醇，异丙醇，水等， 特别是水和二氯甲烷；也可有效地采用上述溶剂中的二或多种溶剂组成的混合溶剂，例如， 水-二氯甲、醇-水、四氢呋喃-水、N，N- 二甲基乙酰胺基-二氯甲烷等混合溶剂。在本发明中，对反应温度不应加以限制，除非所选择的温度明显地不利而影响了 本发明的反应。然而，反应通常是在0-30°C下进行2-6小时后完成的，特别是在20-25°C的 室温范围内能较容易地制备所需的化合物。本发明进一步提供了制备头孢克洛的新方法，其技术方案如下通过将D-苯甘氨酸和对硝基苯酚反应，再加入7-氨基-3-氯-3-头孢烯_4_酸， 搅拌反应，用酸调节PH值3-6. 5，搅拌析出固体，过滤、洗涤，真空干燥，得到产品头孢克洛。合成路线为
<formula>formula see original document page 5</formula>上述方法中，D-苯甘氨酸、对硝基苯酚和7-氨基-3-氯-3-头孢烯_4_酸的反应 摩尔比为1 1-1.5 1，优选为1 1.2 1。优选在整个反应过程是在含有三乙胺的溶 剂中反应，优选反应温度为15-25°C，优选用5% -15%的盐酸溶液调节pH值为4. 5-6. 5，分 馏，水相用溶剂洗涤，再分馏，水相再用5% -15%的盐酸溶液调节pH值为3. 5-5，更优选为 用10%的盐酸溶液调节pH值为5-6，分馏，水相用二氯甲烷洗涤，再分馏，水相再用10%的 盐酸溶液调节PH值为4-4.5。上述的方法，用盐酸调节pH值后，搅拌析出固体，过滤，丙酮洗涤，40-50°C真空干 燥，得到头孢克洛。作为本发明制备头孢克洛的优选实施方案，其合成方法如下将D-苯甘氨酸和三乙胺加入到溶剂中，在15-25°C时，搅拌，加入对硝基苯酚，保 温反应1小时，然后再加入7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸、三乙胺和溶剂形成的溶液，在 15-25°C反应2小时，搅拌，加入水，用10%的盐酸溶液调节pH值为5_6，分馏，水相用二氯甲烷洗涤，再分馏，水相再用10%的盐酸溶液调节PH值为4-4. 5，搅拌，析出固体，过滤，用 丙酮洗涤，在40-50°C下真空干燥，得产品头孢克洛。
具体实施例方式以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容，但所提供的实施例不应被理解 为对本发明保护范围构成限制。本实施例中所用的中间体D-苯甘氨酸购自广州伟伯化工有限公司，中间体7-氨 基-3-氯-3-头孢烯-4-酸购自武汉银河化工有限公司，对硝基苯酚购自淮阳县宏源化工 有限公司。HPLC分析条件固定相Inertsil 0DS-2 (4. 6X 150mm)流动相6%的 CH3CN/50mM 的 KH2PO4 水溶液(pH 3. 4),流速1. Oml/min探测器UV254nm。内标试剂对氨基乙酰苯。实施例1制备7 β - (D- α -苯基甘氨酰基氨基)_3_氯_3_头孢烯_4_羧酸(头孢克洛)
<formula>formula see original document page 6</formula>将151gD-苯甘氨酸和IOOml三乙胺加入到400ml 二氯甲烷中，加入167g(l. 2mol) 对硝基苯酚，在温度为20 °C下反应1小时，然后加入234g的7-氨基-3-氯-3-头孢 烯-4-酸、200ml三乙胺和400ml 二氯甲烷形成的溶液，再在此温度下反应2小时，搅拌，力口 入6L水，用15%的盐酸溶液调节pH为6，分馏，水相再用500ml 二氯甲烷洗涤1次，分馏， 水相用15%的盐酸溶液调节体系的pH为4.5，搅拌，析出固体，过滤，用IOOml丙酮洗涤，在 50°C下真空干燥，得产品头孢克洛359g，收率93%，HPLC纯度98. 5%。实施例2制备7 β - (D- α -苯基甘氨酰基氨基)_3_氯_3_头孢烯_4_羧酸(头孢克洛)
<formula>formula see original document page 6</formula>将151gD-苯甘氨酸和IOOml三乙胺加入到400ml乙腈中，搅拌，加入 167g(l. 2mol)对硝基苯酚，在温度为20°C下反应1小时，然后加入234g的7-氨 基-3-氯-3-头孢烯-4-酸、200ml三乙胺和400ml乙腈形成的溶液，再在此温度下反应2 小时，搅拌，加入3L水，用5%的盐酸溶液调节pH为5，分馏，水相再用500ml乙腈洗涤1次，分馏，水相用5%的盐酸溶液调节体系的pH为4，搅拌，析出固体，过滤，用IOOml丙酮洗涤， 在40°C下真空干燥，得产品头孢克洛355. 3g，收率92. 1%,HPLC纯度97. 5%。实施例3制备7 β - (D- α -苯基甘氨酰基氨基)_3_氯_3_头孢烯_4_羧酸(头孢克洛)<formula>formula see original document page 7</formula>将151gD-苯甘氨酸和IOOml三乙胺加入到400ml乙酸乙酯中，搅拌，加 入167g(1.2mol)对硝基苯酚，在温度为25 °C下反应1小时，然后加入234g的7-氨 基-3-氯-3-头孢烯-4-酸、200ml三乙胺和400ml乙酸乙酯形成的溶液，再在此温度下反 应4小时，搅拌，加入8L水，用10%的盐酸溶液调节pH为5. 5分馏，水相再用500ml乙酸 乙酯洗涤1次，分馏，水相用10%的盐酸溶液调节体系的pH为4. 2，搅拌，析出固体，过滤， 用IOOml丙酮洗涤，在45°C下真空干燥，得产品头孢克洛360g，收率93. 3%，HPLC纯度 98. 6%。实施例4制备7 β - (D- α -苯基甘氨酰基氨基)_3_氯_3_头孢烯_4_羧酸(头孢克洛)
<formula>formula see original document page 7</formula>将151gD-苯甘氨酸和IOOml三乙胺加入到400ml 二氯甲烷中，搅拌，加 入167g(1.2mol)对硝基苯酚，在温度为25 °C下反应1小时，然后加入234g的7-氨 基-3-氯-3-头孢烯-4-酸、200ml三乙胺和400ml 二氯甲烷形成的溶液，再在此温度下反 应2小时，搅拌，加入3L水，用10%的盐酸溶液调节pH为5. 3，分馏，水相再用500ml 二氯 甲烷洗涤1次，分馏，水相用10%的盐酸溶液调节体系的pH为4. 3，搅拌，析出固体，过滤， 用IOOml丙酮洗涤，在40°C下真空干燥，得产品头孢克洛354. 2g，收率91.8%，HPLC纯度 98. 6%。
权利要求
一种如下所示头孢克洛化合物该制法包括在溶剂和碱存在下，由D-苯甘氨酸和对硝基苯酚反应制备如式(II)所示的D-苯甘氨酸对硝基苯酚酯，再加入7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸，搅拌反应，用酸调节pH值，得到产品头孢克洛。FSA00000102715700011.tif,FSA00000102715700012.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱是选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨 水、三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、碳酸铵和氨 基甲酸铵中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱是三乙胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、 乙腈、四氢呋喃、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸 异丙酯，优选水、二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于用酸调节PH值为4.5-6. 5，分馏，再洗涤水 相，再分馏，所得水相再用酸调节PH值为3. 5-5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于用酸调节PH值为5-6，分馏，再洗涤水相， 再分馏，水相再用酸调节PH值为4-4. 5。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于用盐酸调节pH值。
8.根据权利要求1-7所述的方法，其特征在于D-苯甘氨酸、对硝基苯酚和7-氨 基-3-氯-3-头孢烯-4-酸的反应摩尔比为1 1-1.5 1。
9.根据权利要求1-8所述的方法，其特征在于D-苯甘氨酸、对硝基苯酚和7-氨 基-3-氯-3-头孢烯-4-酸的反应摩尔比为1 1. 2 1。
全文摘要
本发明涉及一种工业生产头孢烯(cephem)化合物及其新制法，特别是头孢克洛化合物及其新制法。本发明的发明点在于采用对硝基苯酚作为活化剂，反应稳定性好，反应条件温和，产物收率高、纯度高，成本低，适合于工业化生产，并因此能广泛地用于合成目前已知的头孢烯化合物。
文档编号C07D501/06GK101805357SQ201010157230
公开日2010年8月18日 申请日期2010年4月28日 优先权日2010年4月28日
发明者陶灵刚 申请人:陶灵刚