专利名称：一种新颖激活氟代喹啉-3羧酸的7-位卤素的方法及其和仲胺缩合形成侧链的用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类氟代3-喹啉羧酸苯基硼酸复合物型新 化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
喹诺酮类抗生素的发现和生产已经有很多年了，因为它抗菌的广谱范围和治疗的 高效性，医药工业界和科研院校仍在继续研究和开发之中。许多氟代喹诺酮类抗生素有相似的结构，见分子式(I)
<formula>formula see original document page 4</formula>式-I-aR1 =烷基或环烷基R2=氢，烷氧基或卤素R3, R4 =氮杂环或C1-C5的烷基直链X =氟或氯结构式I包含化合物的相似之处都是3-位有羧基，4-位为羰基，7-位有仲胺基取代基。7-位仲胺基侧链是通过仲胺取代氟原子而形成的。常规的式I的反应的产率只有40-60%，并且生成6-位仲胺基的同分异构体副产 物 I-bo
<formula>formula see original document page 4</formula>式 I-b为了提高反应产率，并减少或抑制6-位仲胺基的同分异构体杂质的生成，取代反 应前须激活7-位的氟。过去30年世界各地的化学工作者对这一课题进行了广泛的研究。1987-1988年 Hermecz, Istvan等在W087/05394和W088/07998中报道了用氟硼酸或三氟化硼乙醚生成 结构式Π式关键中间体来活化7-位氟。
期间文献报道了不少7-位缩合反应新方法，用以制备喹啉酸类抗生素如环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星。但经核实发现这些方法都是 以使用氢氟酸或三氟化硼的乙醚溶液活化的方法为基础的，如EP 464823，US 4997943， W02005/009975, Journal. Chemical Research 2005，278，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，7， 1924。
<formula>formula see original document page 5</formula>式II这种方法用到毒性很大，对反应器有强烈腐蚀作用的试剂HBF4或刺激性试剂三氟 化硼的乙醚溶液。反应需要特制的反应器及其它附属设备。
<formula>formula see original document page 5</formula>
式(I-a)式(II)流程2并且反应中生成的氟化氢能促使如式2所示的反应向原料方向移动。为中和反应 中产生氟化氢气体，反应开始时需加入三乙胺、二丙基乙胺、吡啶或二甲基苯胺。虽然反应的产率也能达到85-93%，但是把产品从混有吡啶氢氟酸盐或三乙胺氢 氟酸盐的反应液中分离出来是非常困难和耗时的。必须使用柱层析进行产品纯化，因此这 种方法不适合用在大规模的工业生产中。在另一报道中，结构式II 二氟硼复合物是通过无机碱去除HF的方法分离得到。这 可以不用柱层析方法。碳酸钠或碳酸钾固体加入可以中和生成的HF气体生成氟化钠或氟 化钾。但是一小部分HF气体会溢出造成污染现象。此外，三氟化硼乙醚大规模工业应用时，由于乙醚从络合物游离之后而引起燃烧 而不宜采用。WO 8703578和DD 283386报道了通过形成喹啉酸的硼的醋酸盐复合物以增强卤 素活性的方法。虽然申述产率能达到90%，但2008年J.Med. Chem.报道实际产率只有 65-75%。<formula>formula see original document page 6</formula>式(I-a)式(III)流程3因此，提供一种清洁和安全的方法来生产莫西沙星、环丙沙星、达氟沙星、吉米沙 星和其他喹诺酮类抗生素乃是医药工业界长期以待的目标。在苯基硼酸化方面2002 年 Peter J. Duggab 等在 Chem. Soc. Perkin Trans.综述了苯基硼酸和烧基 硼酸作为保护剂和催化剂的方法。它们通过形成环硼酸络合物的形式保护1，2位二醇，1，3 位二醇或1，2位二胺。1986年Evans D.等报道了通过苯基硼酸保护β -羟基羧酸的方法，定量生成了苯
基硼酸酯。
<formula>formula see original document page 6</formula>流程41990年Flores-Parra. A等报道了苯基硼酸同α -羟基所酸反应生成环硼酸盐复 合物的方法。
<formula>formula see original document page 6</formula>流程51973年Wehrli等报道了硼酸同β -酮酯反应生成混合酸酐的方法。这种混合酸 酐只有在较低反应温度时稳定，高于150°C会分解。<formula>formula see original document page 7</formula>流程6
1988年De Vries. J. G.等描述了苯基硼酸同安息香环合形成菲_9，10-奎宁的反 应。
<formula>formula see original document page 7</formula>流程7但上述苯基硼酸化反应与其他烷基硼酸化反应相比，其应用范围及其优越性仍不 明朗。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种氟代喹啉酮酸化合物苯基硼 酸络合物，通过生成喹啉酸3和4位的β -酮基羧酸苯硼酸络合物方法用来增强7-位卤原 子反应活性，通过精心的实验发现通过苯基硼酸形成的硼复合物是7-位缩合反应的最佳 选择，反应单一且得到了高纯度的产品。本发明的另一个目的是提供制备此氟代喹啉酮酸化合物苯基硼酸络合物的制备 方法。本发明的另一个目的是提供一种该氟代喹啉酮酸化合物苯基硼酸络合物与仲胺 杂环缩合反应的新方法。本发明的最后一个目的是提供一种制备氟喹诺酮类抗生素，特别是莫西沙星、达 氟沙星和环丙沙星及其它氟代沙星类药物的新方法。本发明的目的可以通过以下措施达到式XV所示的氟代喹啉酮酸化合物苯基硼酸络合物，式中7-位比6-位和8-位位 更多地减少了电子浓度，这样不仅增强7-位卤原子反应活性，而且使7-位比6和8-位更 易发生亲核取代反应，<formula>formula see original document page 8</formula>式(XV)式中，Y为C或N ；礼为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或苄基；R2为氢、甲基、乙 基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟或氯，或者R1与R2相连使R1-N-C-C-R2构成六元环， 当Y为N时R2不存在；X为氟或氯。式XV氟代喹啉酮酸化合物苯基硼酸络合物优选具有如下式XV’结构<formula>formula see original document page 8</formula>式(XV，)式中，R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或苄基，优选为环丙基；R2为氢、 甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟或氯，或者R1与R2相连使R1-N-C-C-R2构成 六元环；R2优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟或氯，最优选为氢或甲 氧基；X为氟或氯，优选为氟。本发明的氟代喹啉酮酸化合物苯基硼酸络合物的制备方法为由式I结构的氟喹 啉-3-羧酸在有催化剂或无催化剂作用下与苯基硼酸反应，生成氟代喹啉酮酸化合物苯基 硼酸络合物；反应方程式如下
<formula>formula see original document page 8</formula>
式(I)式(XV)，其中Y、R1, R2和X的定义如式XV化合物和式XV，化合物中所述。
当Y为C时，其反应方程式如下
<formula>formula see original document page 9</formula>式(I，)式(XV，)该反应式中各基团礼、R2和X的定义如上式XV’化合物中所述。氟代喹啉酮酸化合物苯基硼酸络合物制备时所需的催化剂为苯磺酸、甲磺酸、对 甲苯磺酸、硫酸、乙酸、醋酐、HF/吡啶、对甲苯吡啶磺酸嗡盐PPTS、无水氯化氢气体、无水溴 化氢气体、ZnCl2、AlCl3、三氟化硼乙醚、三氟乙酸TFA、三氟乙酸TFA/三氟乙酸酐TFAA或吡 哌酸PPA ；反应溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚MTBE、乙腈、四氢呋喃THF、正己烷、正庚烷、环 己烷、石油醚或二氯乙烷中的一种或几种；无催化剂时的反应温度为60 110°C，有催化剂 时的反应温度为20 50°C。式I或式I’化合物与苯基硼酸的摩尔比为1 0.8 1.2。试验中发现在合适的温度范围下苯基硼酸能同氟代喹啉-3-羧酸反应生成复合 物。在路易斯酸催化下可以被降低反应温度。具体的制备氟代喹啉酮酸化合物苯基硼酸络 合物的方法根据有无催化剂可以分为如下两种情况1.向带有分水装置的反应容器中加入等量的β _酮基氟代喹啉酸和苯基硼酸。在 无水甲苯或其他溶剂中在60 110°C之间反应10 30小时。收集到计算体积的水后，再蒸掉溶剂，得到固体产品。粗产品的收率为95 100%。其它替代有机溶剂可以是MTBE、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚(B.P.60-90°C或 B. P. 90 120°C )、二氯乙烷中的一种或几种试剂组成的混合溶剂。2.向反应容器中加入等量的酮基氟代喹啉酸和苯基硼酸，以甲苯或其它有机溶剂 为溶剂，加入催化量的对甲苯磺酸或其它催化剂，在20 50°C搅拌反应30 60小时。力口 入二氯甲烷帮助分层，有机相用碳酸氢钠溶液洗后，蒸干，粗品收率为80 95%。其它有机溶剂可以是MTBE、乙腈、THF、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚 (B. P. 60-90°C或B. P. 90-120°C )和二氯乙烷中的一种或几种试剂组成的混合溶剂。催化剂可以从下列酸中选取苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、乙酸、醋酐、HF/ 吡啶、PPTS、无水氯化氢气体、无水溴化氢气体、211(12、41(13、三氟化硼乙醚3 43 4^^八八 或 PPA。本发明的氟代喹啉酮酸化合物苯基硼酸络合物，可以增强7-位卤原子反应活性， 而且使7-位比6和8-位更易发生亲核取代反应，从而更易、更好地制备出氟喹诺酮类抗生 素的中间体。如以式XV化合物制备式XVI化合物，具体方法为将式XV化合物与仲胺杂环 反应制备式XVI化合物，其反应方程式如下<formula>formula see original document page 10</formula>
式(XV)式(XVI)，其中，Y、R1, R2和X的定义如式XV化合物和式XV，化合物中所述，R3与R4相连构 成含氮杂环，即R3-N-R4为所述仲胺杂环与式XV化合物反应所成的仲胺杂环基团。当Y为C时，上述反应式可以简化为<formula>formula see original document page 10</formula>式(XV，)式(XVI，)其中各基团礼、R2和X的定义如上式XV’化合物中所述。在制备式XVI或式XVI’化合物的反应中，仲胺杂环可以选用仲胺作为杂环取代基 的化合物，也可以选用仲胺的N在杂环上的化合物，优选的仲胺杂环为二氮杂二环壬烷、甲 基二氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、哌嗪、甲基哌嗪或3-(氨甲基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷， 更优选为二氮杂二环壬烷、甲基二氮杂环庚烷、哌嗪、甲基哌嗪或3-(氨甲基)-4-(甲氧亚 氨基)吡咯烷，具体如(S，S)-2，8-二氮杂二环[4. 3.0]壬烷、(lS，4S)-3-甲基_3，6_ 二氮 杂环[2. 2. 1]庚烷、哌嗪等。该反应的溶剂选用为乙腈或乙醇，反应温度30 85°C。本发明的式XV化合物可以更易地制备氟喹诺酮类抗生素，具体步骤为将将式XV 化合物与仲胺杂环反应制备式XVI化合物，再将式XVI化合物与乙酸酐反应，制备氟喹诺酮 类抗生素，反应方程式如下
<formula>formula see original document page 10</formula>
式(XV)式(XVI)其中Y、R1, R2和X的定义如式XV化合物和式XV，化合物中所述，R3与R4相连构 成含氮杂环，即R3-N-R4为所述仲胺杂环与式XV化合物反应所成的仲胺杂环基团。当Y为C时，上述方法可以简化为
<formula>formula see original document page 11</formula>式(XV，)式(XVI，)其中各基团礼、R2和X的定义如上式XV’化合物中所述。由式XV化合物制备式XVI化合物(或由式XV’化合物制备式XVI’化合物)的方 法如上所述。在式XVI’化合物(或式XVI’化合物)与乙酸酐的反应中，反应温度为20 30°C， 在常温下即可进行，反应溶剂优选为吡啶。其中所述氟喹诺酮类抗生素优选为莫西沙星、环丙沙星、达氟沙星、吉米沙星或左 氧氟沙星，更优选为莫西沙星、环丙沙星或达氟沙星。如当仲胺杂环为(S，S)-2，8-二氮杂 二环[4.3.0]壬烷时，在其他基团相适应的条件下可以制备莫西沙星；当仲胺杂环为(1S， 4S)-3-甲基-3，6-二氮杂环[2. 2. 1]庚烷时，在其他基团相适应的条件下可以制备达氟沙 星；当仲胺杂环为哌嗪时，在其他基团相适应的条件下可以制备环丙沙星。本发明的有益效果本发明提供的氟代喹啉酮酸化合物苯基硼酸络合物，式中7-位比6-位和8-位位 更多地减少了电子浓度，这样不仅增强7-位卤原子反应活性，而且使7-位比6和8-位更 易发生亲核取代反应。该化合物通过生成喹啉酸3和4位的酮基羧酸苯硼酸络合物方 法用来增强7-位卤原子反应活性，通过实验发现通过苯基硼酸形成的硼复合物是7-位缩 合反应的最佳选择，反应单一且得到了高纯度的产品。本化合物由于在缩合反应过程中不 产生腐蚀性的氟化氢和易燃的乙醚气体，从而有益于其它的激活方法。
具体实施例方式实施例1 环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸-03，04-苯 基硼(VI)的制备<formula>formula see original document page 12</formula>
式(V)式(VI)流程8在氮气保护下往反应瓶中加入甲苯(550ml)和1_环丙基_6，7-二氟_8_甲氧 基-4-羰基-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(V) (29. 5g，0. lmole)，苯基硼酸(12. 2g，0. Imole) 和TsOH · H20(0. 30g) 55-65°C下搅拌反应24小时后冷却。加入15ml水后分层，上层用水洗2-3次以去除对甲苯磺酸至pH = 7. O。蒸除甲苯后得结构式为VI的固体，产率为98%，直接用于下步反应。IH NMR (200MHz, CD3CN) δ 1. 21(m,2H, CH2)，1· 38 (m，2H，CH2) ,4. 09 (s. 3H, 0CH3)， 4. 45 (m, 1H, CH)，7. 38 (m, 5H)，8. 18 (dd, 1H, H-5)，9. 16 (s, 1H, H-2)。LC-MS :m/z. 407. 16 (384+Na)。计算:C20H17BF2N04:C，62. 53 ；H, 4. 46 ；F, 9. 89 ；N, 3. 65.已知C，62. 48 ；H, 4. 40 ； F, 9. 91 ；N, 3. 65。实施例2 环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸-03，04-苯基硼(VIII)
的制备
<formula>formula see original document page 12</formula>式(VII)式(VIII)流程9反应瓶中加入二氯甲烷(600ml)，氮气保护下加入1_环丙基_6，7_ 二氟_4_羰 基-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(VII) (26. 5g，0. lmole)和苯基硼酸(12. 2g, ο. lmole)。加热回流反应16-24小时。分水器收集馏出的水。收集达到理论值的水后，冷却 反应液，蒸除二氯甲烷得粗产品34. 6g，产率为98%，直接用于下步反应。IH NMR (200MHz, CD3CN) δ 1. 22 (m, 2Η, CH2)，1. 40 (m，2H，CH2) 4. 40 (m, 1H, CH)， 7. 37 (m, 5H)，7. 87 (br, 1H, H-8)，8. 00 (br, 1H, H-5)，9. 00 (s, 1H, H-2)。
LC-MS :m/z，377. 14 (354. 14+Na)。计算C19H15BF2N03:C，64. 44 ;H，4. 27 ;F，10. 73 ;N，3. 96.已知C，64. 41 ;H，
4.19 ；F, 10. 87 ；Ν，4· 00。实施例3 :{1-环丙基-6-氟-8甲氧基-7-[(15，65)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬 基-8-基]-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸}-03，04-苯基硼(IX)的制备<formula>formula see original document page 13</formula>在氮气保护下往反应瓶中加入DMSO (8ml)和1_环丙基_6，7_ 二氟_8_甲氧基_1， 4-二氢-喹啉-3-羧酸-03，04-苯基硼(VII) (4. 08g, 0. Olmole)和(S，S)-2，8-二氮杂二 环[4. 3.0]壬烷(1.32g，0. 0105mole)，于 90-110°C搅拌反应 2 小时。蒸掉一半体积的溶剂后，放置4_5°C的冰箱中过夜后取出过滤，用水和乙醇洗晶 体，干至恒重的产品4. 10g，产率为89%。IH NMR(200MHz，DMS0-d6) δ 0. 41 (m 4H) , 1. 37 (t, 1Η) , 1. 46 (m, 2Η), 1. 46-1. 50 (4Η, m)，1. 83 (m, 1Η)，2. 0 (br, 1Η)，2. 2 (br, 1Η)，2. 75 (t, 1H)，2. 80 (d, 2H)，
5.67 (s，1H)，5. 94 (s, 1H)，6. 98 (s, 1H)，7. 12 (br, 1H)，7. 32-7. 45 (m, 5H)。LC-MS :m/z 483. 33 (460. 33+Na)。计算:C26H28BFN303:C，67. 84 ；Η，6· 13 ；F,4. 13 ；Ν，9· 13.已知C，68. 00 ；Η，6· 19 ； F, 4. 13 ；N, 9. 12。实施例4:{1_ 环丙基-6-氟-7-[(lS，4S)_3-甲基 _3，6_ 二氮杂环[2.2.1]庚 基-6-基]-1，二氢-喹啉-3-羧酸)-03，04-苯基硼(X)的制备<formula>formula see original document page 13</formula>
1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸-03，04-苯基硼(VIII) (3. 54g， 0. Olmole)和(1S，4S)_3-甲基 _3，6-二氮杂环[2. 2. 1]庚烷(1. 23g，0. Ollmole)的混合物 在20ml乙腈溶剂中搅拌回流反应8-12小时。反应液蒸掉一半体积的溶剂，放置4_5°C的冰箱中过夜后取出过滤，用水和乙醇洗 晶体，干至恒重的产品4. 05g产率为91%。IH NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 0. 41 (m 4H)，1· 35 (t，1H)，1· 61 (m，2H)，2· 0 (br，1H)， 2. 23 (m, 1H)，2· 28(S，3H)，2· 44(d，2H)，2· 80 (b r. 2H)，3· 0(1H，m)，5· 64 (s，1H)，5· 94 (s， 1Η)，6. 98 (s，1H)，7. 12 (m, 1H)，7. 30-7. 40 (m, 5H)。LC-MS :m/z. 446. 31。
计算C25H26BFN303:C，67. 28 ；H, 5. 87 ；F, 4. 26 ；N, 9. 42. Found :C，67. 01 ；H,
6.00 ；F, 4. 31 ；N, 9. 35。实施例5 :{1_环丙基-6-氟_7-[哌嗪-1-基]-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸}-03， 04-苯基硼(XI)的制备
<formula>formula see original document page 14</formula>式(VIII)式(XI)1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸-03，04-苯基硼(VIII) (3. 54g， O.Olmole)和哌嗪(1. 29g，0. 015mole)在和制备化合物(X)相同的反应条件下制得化合物 (XI)4. 03g，产率为 96%。IH NMR (200MHz, DMS0_d6) δ 0. 41 (m 4H)，1. 35 (t，1H))，2. 0 (br，1H)，2. 23 (m，1H)， 2. 44 (d, 2H)，2. 80 (br. 2H)，3. 0 (1H, m)，5. 64 (s, 1H)，5. 94 (s, 1H)，6. 98 (s, 1H)，7. 12 (m, 1H)，
7.30-7. 40 (m, 5H)。LC-MS :m/z. 443. 26 (420. 26+Na)。计算=C23H24BFN3O3:C65. 73 ；Η，5· 76 ；F, 4. 52 ；N, 10. 00.已知C，65. 86 :Η，5· 67 ；F, 4. 47 ；N 10. 09。实施例6:1-环丙基-7-[(lS，6S)_2，8- 二 氮杂二环[4.3.0]壬 基-8-基]-6-氟-8-甲氧基-4-羰基-喹啉-3-羧酸(XII)(莫西沙星)的制备<formula>formula see original document page 15</formula>式(IX))式(XII)流程12反应瓶中加入含35ml无水吡啶的IX(4. 46g，0. Olmole)溶液和35ml乙酸酐，室温 下搅拌14-24小时。反应产物经真空抽至固态后用乙醇和乙酸乙酯的混合体系重结晶，得 纯净产品2. 07g产率为58%。得到产品(XII)的NMR，LC_MS，IR和元素分析数据同莫西沙星样品的相同。实施 例7 环丙基-6-氟-7-[(lS，4S)-3-甲基_3，6-二氮杂环[2. 2. 1]庚基_6_基]-4-羰 基喹啉-3-羧酸(达氟沙星)(XIII)的制备
<formula>formula see original document page 15</formula>式(X)式(XIII)流程13反应瓶中加入含35ml无水吡啶的X(4. 46g，0. Olmole)溶液和35ml乙酸酐，室温 下搅拌14-24小时。反应产物经真空抽至固态后用乙醇和乙酸乙酯的混合体系重结晶，得 纯净产品2. 07g产率为58%。得到产品的NMR，LC-MS，IR和元素分析数据同达氟沙星样品的相同。实施例8 1-环丙基-6-氟-4-羰基-7-哌嗪基-喹啉_3_羧酸(环丙沙星) (XIV)的制备
<formula>formula see original document page 15</formula>
式(XI)式(XIV)
流程14反应瓶中加入含35ml无水吡啶的XI(4. 27g，0. Olmole)溶液和35ml乙酸酐，35-45°C下搅拌14-18小时。反应产物经真空抽至固态后用乙醇和乙酸乙酯的混合体系重 结晶，得纯净产品2. 12g产率为64%。得到产品(XIV)的NMR，LC-MS, IR和元素分析数据同环丙沙星样品的相同。
权利要求
式XV所示的氟代喹啉酮酸化合物苯基硼酸络合物，式(XV)式中，Y为C或N；R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或苄基；R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟或氯，或者R1与R2相连使R1-N-C-C-R2构成六元环；当Y为N时R2不存在；X为氟或氯。FSA00000102546100011.tif
2.根据权利要求1所述的氟代喹啉酮酸化合物苯基硼酸络合物，其中 Y为C;队为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或苄基；R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟或氯；X为氟。
3.权利要求1所述的氟代喹啉酮酸化合物苯基硼酸络合物的制备方法，由式I结构的 氟喹啉-3-羧酸在有催化剂或无催化剂作用下与苯基硼酸反应，生成氟代喹啉酮酸化合物 苯基硼酸络合物；反应方程式如下<formula>formula see original document page 2</formula>其中Y、礼、R2和X的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为苯磺酸、甲磺酸、对甲 苯磺酸、硫酸、乙酸、醋酐、HF/吡啶、对甲苯吡啶磺酸嗡盐PPTS、无水氯化氢气体、无水溴化 氢气体、ZnCl2、AlCl3、三氟化硼乙醚、三氟乙酸TFA、三氟乙酸TFA/三氟乙酸酐TFAA或吡哌 酸PPA;反应溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚MTBE、乙腈、四氢呋喃THF、正己烷、正庚烷、环己 烷、石油醚或二氯乙烷中的一种或几种；无催化剂时的反应温度为60 110°C，有催化剂时 的反应温度为20 50°C。
5.一种以权利要求1所述的式XV化合物制备式XVI化合物的方法，将式XV化合物与式⑴式(XV)，仲胺杂环反应制备式XVI化合物，其反应方程式如下<formula>formula see original document page 3</formula>式(XV)式(XVI)，其中，Y、队、R2和X的定义如权利要求1中所述，R3与R4相连构成含氮杂环。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述仲胺杂环为二氮杂二环壬烷、甲基二 氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、哌嗪、甲基哌嗪或3-(氨甲基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷。
7.一种以权利要求1所述的式XV化合物制备氟喹诺酮类抗生素的方法，将将式XV化 合物与仲胺杂环反应制备式XVI化合物，再将式XVI化合物与乙酸酐反应，制备氟喹诺酮类 抗生素，反应方程式如下<formula>formula see original document page 3</formula>其中，Y、队、R2和X的定义如权利要求1中所述，R3与R4相连构成含氮杂环。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述仲胺杂环为二氮杂二环壬烷、甲基二 氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、哌嗪、甲基哌嗪或3-(氨甲基)-4-(甲氧亚氨基)吡咯烷；式XV 化合物与仲胺杂环反应溶剂为乙腈或乙醇。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于式XVI化合物与乙酸酐反应在20 30°C 下进行，反应溶剂为吡啶。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述氟喹诺酮类抗生素为莫西沙星、环丙 沙星、达氟沙星、吉米沙星或左氧氟沙星。式(XV)式(XVI)
全文摘要
本发明公开了一种新颖激活氟代喹啉-3羧酸的7-位卤素的方法及其和仲胺缩合形成侧链的用途。本发明所提供的新颖氟代喹啉-3-羧酸苯硼酸的络合物，结构如式XV所示，式中，Y为C或N；R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或苄基；R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟或氯，或者R1与R2相连使R1-N-C-C-R2构成六元环；当Y为N时R2不存在；X为氟或氯。这种新颖的络合物可以安全和方便地应用到和仲胺在7-位上进行缩合反应，用来制备莫西沙星、环丙沙星、达氟沙星、吉米和左氧氟沙星等喹啉酮酸类抗生素。
文档编号C07D471/04GK101830921SQ201010157258
公开日2010年9月15日 申请日期2010年4月26日 优先权日2010年4月26日
发明者丰树山, 何明芳, 成永之, 韩世清 申请人:连云港金康医药科技有限公司