专利名称：一类以茚酮和吩噻嗪为母核的杂二联体类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及以茚酮和吩噻嗪为母核的杂二联体类新型化合物。
二、背景技术 在现有技术中，一类以茚酮和吩噻嗪为母核的杂二联体类化合物，用于阿尔茨海 默病的治疗。目前对于茚酮类的报道主要集中在对多奈哌齐类似物的合成，以及与他克林 分子结构偶联的杂二联体。盛荣等以茚酮为骨架合成了一些多奈哌齐的类似物，如在5，6_ 二甲氧基-1-茚 酮的2位连接上了带取代氨基的苯氧基(Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008，16， 7646-7653)或带取代氨甲基的节基(European Journal of Medicinal Chemistry 2009， 44，7-17)。如下式所示 Pelayo Camps等结合多奈哌齐和他克林的结构，进行改造合成了一类新型的化合 物(J. Med. Chem. 2008，51，3588-3598)，显著提高了胆碱酯酶的抑制活性。
发明内容
本发明旨在提供一种具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物以期用于阿尔茨海默 症的治疗。所要解决的技术问题是遴选以茚酮和吩噻嗪为母核的杂二联体化合物。本发明所称的以茚酮和吩噻嗪为母核的杂二联体化合物是指具有结构式(I)所 示的杂二联体及其盐酸盐
式中η= 2 8;R^R2选自H或OCH3,可以同时为H或同时为OCH3 ；R3 选自 H、OH、OCH3、C00H、NH2、NHCH3 或 N (CH3) 2 ；R4 选自 H、OH、OCH3、C00H、NH2、NHCH3 或 N (CH3) 2。结构式(I)所示的杂二联体的合成方法，以吩噻嗪为起始原料，包括酰氯化、胺化 和缩合反应以及分离和纯化，以己二胺为例合成路线如下 所述的酰氯化反应是吩噻嗪与氯乙酰氯在二氯甲烷溶剂中有缚酸剂三乙胺存在 条件下回流反应2 4小时，经分离纯化后得到中间体氯乙酰吩噻嗪，下称中间体A。所述的胺化反应是中间体A与己二胺在二氯甲烷中有碳酸钾和碘化钾存在下，回 流反应10h，经分离、纯化后得到中间体B 2-己二胺基-乙酰吩噻嗪。所述的缩合反应是中间体B与溴代茚酮在N，N_二甲基甲酰胺中有碳酸钾存在下， 常温反应12h，经分离、纯化后得到目标产物，即结构式(I)所示的杂二联体。将结构式(I)杂二联体溶于甲醇中，通入干燥的HCl气体，经分离后得到其盐酸盐。本发明所称的以茚酮和吩噻嗪为母核的杂二联体是指具有结构式(II)所示的杂 二联体及其盐酸盐(II)所述的酰氯化反应制备中间体A同上。所述的胺化反应是中间体A与哌嗪在DMF溶剂中有碳酸钾和碘化钾存在条件下室 温反应10 14小时，经分离、纯化后得到中间体C 2-哌嗪基-乙酰吩噻嗪。所述的缩合反应是中间体C与溴代茚酮在乙腈溶剂中和碳酸钾存在条件下室温 反应6 10小时，经分离、纯化后得到目标产物，即结构式(II)所示的杂二联体。
将结构式(II)杂二联体溶于乙醇中，通入干燥的HC1气体，分离后得到其盐酸盐。
具体实施例方式实施例一、吩噻嗪与氯乙酰氯的反应制备中间体A氯乙酰吩噻嗪
(II) 式中&、&选自H或0CH3，可以同时为H或同时为0CH3 ；R3 选自 H、OH、C00H、0CH3、NH2、NHCH3 或 N (CH3) 2 ；R4 选自 H、OH、C00H、0CH3、NH2、NHCH3 或 N(CH3)2。结构式(II)所示的杂二联体的合成方法，以吩噻嗪为起始原料，包括酰氯化、胺 化和缩合反应以及分离和纯化，合成路线为 在500mL圆底瓶中依次加入10. lg吩噻嗪、14. 7g氯乙酰氯、5. 2g三乙胺和250mL 二氯甲烷，加热回流反应3h。冷至室温，依次用400mL5% Na2C03溶液、400mL5% HC1溶液和 400mL水后，无水MgS04干燥。过滤，减压除去溶剂，粗产品以60目硅胶柱色谱分离，展开 剂为二氯甲烷。收集相应组分，浓缩，所得固体用石油醚/ 二氯甲烷(2 1)重结晶，得白 色固体。收率 55%。NMR(CDC13，300MHz) S 7. 60 (m，2H)，7. 48 (m，2H)，7. 33-7. 38 (m，2H)， 7. 24-7. 30(m，2H)，4. 18(s，2H).实施例二、氯乙酰吩噻嗪与哌嗪的反应制备中间体C 2-哌嗪基-乙酰吩噻嗪 在250mL圆底烧瓶中加入氯乙酰吩噻嗪2g、无水哌嗪3. lg、碘化钾1. 2g和 lOOmLN, N- 二甲基甲酰胺，搅拌下缓慢加入碳酸钾0. 95g，室温搅拌12h。减压蒸馏除去大 部分N，N-二甲基甲酰胺和哌嗪。加入乙酸乙酯和水，分液后，水相再以乙酸乙酯萃取一次， 合并有机相，以100mL盐水洗和100mL水洗后，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，得白 色固体。产率 85%。NMR (CDCI3) 6 7. 56-7. 51 (m, 2H), 7. 46-7. 41 (m, 2H), 7. 34-7. 19 (m, 2H)，3. 29 (s, 2H)，2. 77-2. 74 (m, 4H)，2. 39-2. 32 (m, 4H)，1. 99 (br, 1H)。实施例三、2-哌嗪基-乙酰吩噻嗪与2-溴-1-茚酮的反应制备目标产物(II) 在100mL圆底烧瓶中加入2_哌嗪基-乙酰吩噻嗪500mg、2_溴-1-茚酮325mg、 碳酸钾214mg和50mL乙腈，室温搅拌反应8h。减压除去溶剂，加入水，以30mL 二氯甲烷 萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，过硅胶柱，以氯仿/甲醇 30 1过柱，收集相应组分，浓缩，得产物。产率72%。1H NMR(CDC13)7. 77-7. 74(m，lH)， 7. 61-7. 54 (m, 3H)，7. 47-7. 44 (m, 3H)，7. 39-7. 27 (m, 3H)，7. 25-7. 20 (m, 2H)，3. 69-3. 66 (m, 1H)，3. 19-3. 14(m，2H)，2. 71(m，2H)，2. 52 (m, 6H) 2. 36-2. 32 (m, 2H)。取上述产物加入 50mL乙醇，通入干HC1气体lh，室温搅拌3h，减压除去溶剂，即得到产物的盐酸盐。实施例四、氯乙酰吩噻嗪与己二胺的反应制备中间体B 2-哌嗪基-乙酰吩噻嗪 在250mL圆底烧瓶中加入氯乙酰吩噻嗪2g、己二胺1. 12g、碳酸钾0. 95g、碘化钾 1.2g和100mL 二氯甲烷，回流反应10h。冷至室温，加入水，分液后，水相再以二氯甲烷萃取 一次，合并有机相，以100mL盐水洗和100mL水洗后，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂， 过硅胶柱，以二氯甲烷/甲醇/氨水(9 1 0.1)洗脱，收集相应组分，浓缩，得产物。产 率 65%。屯匪R(CDC13) 8 7. 54-7. 45 (m, 4H), 7. 37-7. 23 (m, 4H), 3. 51 (s, 2H), 2. 69-2. 65 (m, 2H)，2. 55-2. 50 (m, 2H)，1. 86 (s, 3H)，1. 45-1. 43 (m, 4H)，1. 30 (s,4H)。实施例五、2-己胺基_乙酰吩噻嗪与2-溴-1-茚酮的反应制备目标产物(I)
在100mL圆底烧瓶中加入2_己胺基-乙酰吩噻嗪450mg、2_溴-1-茚酮270mg、 碳酸钾175mg和50mL DMF，室温搅拌反应12h。减压除去溶剂，加入水，以30mL 二氯甲 烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，过硅胶柱，以氯仿/甲 醇12 1过柱，收集相应组分，浓缩，得产物。产率70%。1H NMR(CDCl3)7.88-7.82(m， 1H)，7. 72-7. 64 (m, 1H)，7. 54-7. 42 (m, 4H)，7. 32-7. 23 (m, 4H)，7. 10 (m, 2H)，3. 91 (m, 1H)， 3. 62-3. 51 (m, 2H)，2. 94-2. 87 (m, 2H)，2. 52-2. 43 (m, 4H)，1. 74-1. 66 (m, 4H)，1. 43-1. 39 (m, 4H)。取上述产物加入50mL甲醇，通入干HC1气体lh，室温搅拌3h，减压除去溶剂，即得到 产物的盐酸盐。
权利要求
一种以茚酮和吩噻嗪为母核的杂二联体化合物，其特征在于是以下结构式(I)所示的杂二联体及其盐酸盐式中n＝2～8；R1、R2选自H或OCH3，可以同时为H或同时为OCH3；R3 选自H、OH、OCH3、COOH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；R4选自H、OH、OCH3、COOH、NH2、NHCH3或N(CH3)2。FSA00000137684900011.tif
2.一种以茚酮和吩噻嗪为母核的杂二联体化合物，其特征在于是以下结构式(II)所 示的杂二联体及其盐酸盐 (II)式中=RpR2选自H或OCH3，可以同时为H或同时为OCH3; R3 选自 H、OH、C00H、OCH3> NH2、NHCH3 或 N (CH3) 2 ； R4 选自 H、OH、C00H、OCH3> NH2、NHCH3 或 N (CH3) 2。
全文摘要
一种以茚酮和吩噻嗪为母核的杂二联体化合物，其特征在于是以下结构式(I)所示的杂二联体及其盐酸盐式中n＝2～8；R1、R2选自H或OCH3，可以同时为H或同时为OCH3；R3选自H、OH、OCH3、COOH、NH2、NHCH3或N(CH3)2；R4选自H、OH、OCH3、COOH、NH2、NHCH3或N(CH3)2。本化合物可以治疗阿尔茨海默病。
文档编号C07D279/30GK101845028SQ20101018350
公开日2010年9月29日 申请日期2010年5月26日 优先权日2010年5月26日
发明者惠爱玲, 潘见, 甘昌胜 申请人:潘见