专利名称：胡黄连素衍生物及其制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及胡黄连素(Apocynin)衍生物及其制备方法，还涉及所述胡黄连素衍生物在制药中的应用。
背景技术：
急性肺损伤(Acute Lung Injury, ALI)是指各种原因引起的肺泡上皮、肺微血管内皮和肺间质的急性弥漫性损伤。其病理生理改变是以肺顺应性降低，肺内分流增加及通气/血流比例失调为主；临床表现为顽固性低氧血症、呼吸频数和呼吸窘迫；胸部X线片显示肺弥漫性浸润影(Lu, et al.，J Zhejiang Univ Sci B. 8 =60,2007) 我国尚无有关ALI 患者发病率及死亡率的报道，而2005年Rubenfeld等人报道美国每年有19万ALI患者，这个数据还将在未来10年增加到30万，每年美国有7. 5万人死于ALI。最新随机调查表明， 急性肺损伤患者死亡率高达35% 40%，其中观天内死亡率达25% 30% (Rubenfeld, etal.，N Engl J Med. 353 1685，2005)。随着医疗水平的不断提升，ALI患者的生存率有所改善(Gordon R. Respir Crit CareMed. 172 :798,2005) ALI的病因各不相同，发病机制也较复杂。过度炎性反应和氧化应激是ALI发病机制中最主要的因素，这两个发病机制也是目前的研究热点。过度炎性反应引起的弥漫性肺损伤被公认是ALI发病致病的主要机制。ALI本质上是炎症反应失控导致的肺泡毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，其结果是肺水肿和透明膜形成，肺内分流增加和通气血流比例失调，最后导致顽固性低氧血症。而ALI与一般炎症的区别在于它在某些环节上存在抗炎性反应和炎性反应的失衡，因此，一般常用的消炎药甚至激素都很难起到理想的疗效(Steinberg KP, et al.，NEngl J Med. 354 :1671， 2006)。细胞因子在此过程中有至关重要的作用，多项实验性研究结果认为TNF-α和其他细胞因子一起是早期介导 ALI 的物质(Sheridan BC, et al.，J Surg Res. 71 1502，1997)。被激活的各种细胞经呼吸爆发产生大量活性氧(R0Q引起氧化应激状态，也是重要的ALI发病机制。大量的氧自由基使肺组织脂质过氧化损伤，膜的流动性减低而通透性增加，还可增加花生四烯酸代谢产物如血栓素、前列腺素E、白三烯C4等的释放量，参与炎症过程。同时促炎细胞因子如TNF-α、IL-U IL_8也可以进一步激活而释放大量氧自由基 (Baboolal HA, et al.，Anesthesiology. 97 1227，2002)。氧自由基还参与细胞信号转导机制的调节过程，氧自由基可能直接激活或通过产生大量炎症因子激活相关磷酸酶，进而激活NF- κ B,炎症基因进一步表达，诱发ALI。ALI的治疗目前没有特效药，主要是根据其病理生理改变和临床表现采取对症治疗或支持性治疗(Matthay MA. Proc Am Thorac Soc. 5 297, 2008)。目前治疗ALI的主要药物是抗炎剂和抗氧剂。抗炎治疗主要是加强对休克、创伤、感染、炎症的早期处理，以消除产生过度炎症反应的条件。从理论上讲，应用肾上腺糖皮质激素治疗应该是有效的。但最近的国外多个多中心临床研究显示，大剂量激素无论是对ALI/ARDS的预防还是早、晚期的治疗都没有作用，主要原因在于激素副作用过大，同时ALI炎性反应治疗与普通炎症不同，实际上是要解决好体内炎性反应和抗炎之间的平衡问题(FergusonND et al. ,Crit Care Med. 33 =2228, 2005)。因此，ALI炎性反应的治疗成了医学难点，以TNF-α为靶点的治疗在临床上取得了一定的成功，但这种方式对肺损伤的治疗效果尚未取得明确的结论(MiAhopadhyaYS，et al.，Respir Res. 7 :125,2006)。抗氧化剂可以清除自由基，重建体内氧化和抗氧化的平衡，从而起到治疗ALI的作用。目前，已有大量的研究证实抗氧化剂包括N-乙酰半胱氨酸、安溴索、维生素类等在月市损伤中的保护作用(Oguz K, et al. , Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 263, 2004)。但目前临床上抗氧化治疗仍只作为ALI防治的辅助措施。因此，ALI的临床药物治疗目前缺少疗效确切的特效药，单一的抗炎免疫调节剂和抗氧化保护剂都很难起到理想的治疗效果，多靶点治疗是公认的治疗ALI比较有价值的研究方向。中药胡黄连为玄参科多年生草本植物胡黄连的干燥根茎，性寒味苦，有清热、除湿、明目、补肝、益胆、杀虫的效用，主治痨热咳嗽、湿热泻痢、小儿疳积、目赤等疾病。其有效成分胡黄连素(Apocynin)被证明具有抗炎和抗氧化双重活性作用，尤其对ALI具有较好的治疗作用。胡黄连素对炎性反应具有一定的治疗作用。胡黄连素在动物关节炎模型试验中被证明具有较好的疗效。胡黄连素通过抑制NADPH氧化酶，干扰花生四烯酸代谢；增加巨噬细胞产生前列腺素E2，前列腺素E2可以提高cAMP水平，从而抑制TNF-α的产生。胡黄连素抗炎活性表现在.⑴减少中性粒细胞氧化爆发；⑵减少对中性粒细胞趋化；⑶降低中性粒细胞介导的氧化损伤；(4)降低单核细胞对TNF-α粘附效应；(5)抑制过氧化过程。胡黄连素对ALI的产生的氧化应激也具有一定的治疗作用。胡黄连素通过抑制 NADPH氧化酶，从而抑制ROS的产生，特别是抑制超氧阴离子· 02_的产生，从而减少· 02_对月市组织的损伤。Carnesecchi S 等人(Carnesecchi S, et al. , American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine. 180 :972，2009)证明 NADPH 氧化酶在高氧所致的急性肺损伤中起着关键作用；Doddo等人(Doddo JM, et al.，AmericanJournal of Physiology. 287 =927,2004)证明胡黄连素能够抑制中性粒细胞NADPH氧化酶的活性，防止 ROS的产生，改善离体羊肺缺血-再灌注引起的血管通透性增加，减轻肺动脉高压，减低体内环氧化酶代谢产物的浓度，改善体外循环(CPB)后的低氧血症，对肺缺血/再灌注损伤和 CPB后肺损伤有一定的保护作用。
发明内容
本发明提供了一种新的胡黄连素衍生物。本发明还提供了所述胡黄连素衍生物的制备方法。本发明还提供了所述胡黄连素衍生物在制备用于治疗急性肺损伤、高血压、脑中风的药物中的用途以及在治疗上述疾病中的应用。在一方面，本发明的实施方案所提供的胡黄连素衍生物，具有如通式I所示的结构
其中，
权利要求
1. 一种新的胡黄连素(Apocynin)衍生物，其具有如下通式I的结构
2.根据权利要求1所述的胡黄连素衍生物，其中所述R1为Cl Cl1链烃基或带有3 7元环的环烃基。
3.根据权利要求1所述的胡黄连素衍生物，其中所述&为Cl Cll烃基。
4.根据权利要求1所述的胡黄连素衍生物，其中所述民为硫辛酸根、半胱胺酸或N-乙酰半胱胺酸根。
5.根据权利要求1所述的胡黄连素衍生物，其中所述胡黄连素衍生物具有式Π、ΙΙΙ或 IV所示的结构。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1至5中任一项所述的胡黄连素衍生物以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1所述的胡黄连素衍生物在制备抗氧化药物中的用途。
8.根据权利要求1所述的一种胡黄连素衍生物在制备治疗高血压药物中的用途。
9.根据权利要求1所述的一种胡黄连素衍生物在制备治疗脑中风药物中的用途。
10.根据权利要求1所述的一种胡黄连素衍生物在制备治疗急性肺损伤药物中的用
11.根据权利要求7至10中任一项所述的用途，其中所述药物制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、丸剂、贴剂、口服液或注射剂。
全文摘要
本发明公开了一种胡黄连素衍生物及其制备方法和应用。该衍生物具有如式I所示的结构，其中，R1、R2为烃基；R3为具有抗氧化活性的基团。该胡黄连素衍生物能够用于制备抗氧化药物、治疗高血压药物、治疗脑中风药物以及治疗急性肺损伤药物。所述药物可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、丸剂、贴剂、口服液或注射剂。
文档编号C07D339/04GK102260239SQ20101018598
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者万赛男, 于沛, 卢肖宇, 徐立朋, 王玉强, 蒋杰 申请人:暨南大学新药研究所