专利名称：取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物及其制法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新颖的取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物，特别是烷氧基取代的芳环的氨甲酰基环己甲酸类化合物，其制备方法以及在用于预防或治疗和蛋白酪氨酸磷酸酶-IB相关的疾病的用途，或者作为蛋白酪氨酸磷酸酶-IB抑制剂药物的用途。
背景技术：
糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，其患病人数正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改变而迅速增加，继心血管疾病、肿瘤之后成为世界第三位严重的慢性非传染性疾病，是严重威胁人类健康的世界性问题。糖尿病一般可分为胰岛素依赖型糖尿病(I型)和非胰岛素依赖型糖尿病(II 型)，其中II型患者占糖尿病患者的90%以上。目前对于I型糖尿病的治疗，研究方向是开发给药方便有效的胰岛素制剂；而对于II型糖尿病的治疗，目前市场上的药物比较多，主要有以下几类(1)胰岛素分泌促进剂，如磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪等和餐后血糖控制剂药物瑞格列奈、那格列奈等；( 胰岛素增敏剂，如双胍类药物二甲双胍和噻唑烷二酮类药物罗格列酮、吡格列酮等；C3) α-葡萄糖苷酶抑制剂，如药物阿卡波糖、 伏格列波糖、米格列醇等；(4) 二肽基肽酶IV抑制剂，如药物西他列汀、维达列汀；( 各种制剂类型的胰岛素；(6)中药治疗等。近年来，由于糖尿病发生发展的分子机制研究取得了很大的进展，新药的研究因为新的作用靶点发现而转向寻找更为特异性的药物研究。II型糖尿病的发病特征是外周对胰岛素产生抵抗作用，在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。蛋白酪氨酸的磷酸化水平是细胞内信号转到的重要调节因素，它由蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)共同调控(Curr Med Chem, 2003,10 (5) :1407-1421)。近来研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTPlB)可以去磷酸化蛋白酪氨酸，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用(J Int Med, 2002, 251 (6) :467-475)。敲除 PTPlB 基因(Science, 1999,283(5407 :1544-1548 ；Mol Cell Biol，2000，20 (15) :5479-5489)，或运用反义核苷酸(ASO)抑制体内 PTPlB 蛋白及 mRNA 的表达(Proc Nat Acad Sci，2002，99 (17) 11357-1136 ，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能明显降低肥胖症的患病几率。这些研究表明，PTPlB有可能成为治疗II型糖尿病、肥胖症等代谢综合征的新靶点。因此，对小分子PTPlB抑制剂的研究已成为近年来胰岛素增敏剂的热点之一。目前，已研究的PTPlB抑制剂主要包括两大类一类是大分子抑制剂，如ISIS制药公司开发的反义寡核苷酸类化合物ISIS-113715现已进入临床II期研究阶段(Curt Opin Mol Ther, 2004,6 (3) 33)；另一类是小分子抑制剂如二氟亚甲基磷酸类化合物，拟肽类化合物，2-羧甲氧基苯甲酸类化合物，N-草酰氨苯甲酸类化合物以及苯并呋喃磺酰胺类化合物等(NatRev Drug Discov，2002，1 (9) :696-709)。在上述已发现的具有PTPlB活性的化合物中，已有多个化合物正处于临床实验阶段。其中，大多数高效、高选择性的小分子抑制剂，由于化合物本身容易电离、细胞通透性差等原因而难以成为有治疗价值的药物。寻求有效性、特异性和药学性质之间的平衡，是研究和开发小分子PTPlB抑制剂作为糖尿病药物所面临的巨大挑战。 为此，本领域仍然需要有新颖的有治疗价值的PTPlB抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一类新颖的有治疗价值的PTPlB抑制剂，以及此类PTPlB抑制剂的制备方法和用途。本发明人发现一类结构新颖的烷氧基取代的芳环的氨甲酰基环己甲酸类化合物，及其药学可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，其单晶型或多晶型具有有效的抑制PTPlB的性质。本发明基于上述发现而得以完成。发明概沭 本发明第一方面提供以下式I化合物
权利要求
1.式I化合物
2.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于以下(1)至(3)中的任一项或多项(1)A环为苯环或吡啶环；(2)R1为C8_2(1直链或支链烷基、Cich16直链或支链烷基、Cich16直链烷基、Cich14直链烷基、 或Cich16直链或支链烷基，或者选自正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基；(3) 为不存在或者为1-2个选自以下的基团(；_6直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、 N-CV4烷基取代的哌嗪基、卤素、Cp6烷氧基、Cy烷氧基羰基、氟取代的Cy烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基，或者为1-2个选自以下的基团直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、N-Cy烷基取代的哌嗪基、卤素、CV4烷氧基、C"烷氧基羰基、氟取代的CV4烷氧基、氰基、三氟甲基、 羧基，或者为1-2个选自以下的基团甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、己基、硝基、哌嗪基、N-Cp2烷基取代的哌嗪基、卤素、Cy烷氧基、Cy烷氧基羰基、氟取代的Cy烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基。
3.根据权利要求1至2任一项的式I化合物，其中A环为苯环或吡啶环；X为环碳原子，或者为位于A环2位至4位的环氮原子；R1为C8_2(1直链或支链烷基；&为不存在或者为1-2个选自以下的基团(；_6直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、N-CV4 烷基取代的哌嗪基、卤素、Cp6烷氧基、CV4烷氧基羰基、氟取代的Cy烷氧基、氰基、三氟甲基、幾基。
4.根据权利要求1至3任一项的式I化合物，其中A环为苯环或吡啶环；X为环碳原子，或者为位于A环3位的环氮原子；R1为Cich16直链或支链烷基；&为不存在或者为1-2个选自以下的基团(；_4直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、N-CV2烷基取代的哌嗪基、卤素、Ci_4烷氧基、CV4烷氧基羰基、氟取代的Ci_4烷氧基、氰基、三氟甲基、幾基。
5.根据权利要求1至4任一项的式I化合物，其中 A环为苯环或吡啶环；X为环碳原子，或者为位于A环3位的环氮原子； R1为Cich14直链或支链烷基；&为不存在或者为1-2个选自以下的基团甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、硝基、哌嗪基、N-Cp2烷基取代的哌嗪基、卤素、Cy烷氧基、Cy烷氧基羰基、氟取代的Cy烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基。
6.根据权利要求1至5任一项的式I化合物，其中 A环为苯环或吡啶环；X为环碳原子，或者为位于A环3位的环氮原子； R1选自正十烷基、正i^一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基； &为不存在或者为1-2个选自以下的基团甲基、乙基、正丙基、异丙基、硝基、哌嗪基、 N-甲基哌嗪基、卤素、C"烷氧基、C"烷氧基羰基、氟取代的C"烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基。
7.根据权利要求1至6任一项的式I化合物，其为以下式IA化合物
8.根据权利要求1至6任一项的式I化合物，其为以下式IB化合物
9.根据权利要求1至8任一项的式I化合物，其选自
10.权利要求1至9任一项所述式I化合物的制备方法，其包括以下步骤 1)使式a所示芳胺化合物与式b所示环己二甲酸酐反应得到式I所示化合物；或者使式a所示芳胺化合物与式c所示邻环己二甲酰化合物反应，得到式d所示化合物，然后使式 d化合物水解脱除民基团，得到式I所示化合物
11.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至9任一项所述式 I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
12.权利要求1至9任一项所述式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型或者权利要求11所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与蛋白酪氨酸磷酸酶-IB相关的疾病或病症的药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中所述的疾病或病症选自II型糖尿病、高血压病、肥胖症、高血脂症。
14.权利要求1至9任一项所述式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型或者权利要求11所述药物组合物作为蛋白酪氨酸磷酸酶-IB抑制剂的用途。
全文摘要
本发明涉及取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物及其制法和用途。具体地说，本发明涉及式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型，其中各符号如说明书所述。本发明还涉及所述式I化合物的制备方法、包含式I化合物的药物组合物、式I化合物、以及式I化合物在制备用于治疗和/或预防与蛋白酪氨酸磷酸酶-1B相关的疾病或病症的药物中的用途。本发明化合物可有效抑制蛋白酪氨酸磷酸酶-1B。
文档编号C07C233/60GK102260187SQ20101018593
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者叶菲, 吴松, 张晓琳, 张裴, 田金英, 童元峰, 韩静 申请人:中国医学科学院药物研究所