专利名称：一种合成抗肿瘤药物米铂的新方法
技术领域：
本发明涉及钼类抗肿瘤药物米钼的制备，属于药物化学技术领域。
背景技术：
米钼(SM-11355)是新型的亲脂类钼类抗肿瘤药物，化学名称是顺[((1R，2R)_1， 2-环己二胺-N，N' ) 二(正十四碳酸)]合钼(II)及其水合物。它是由日本住友制药株 式会社研制开发的脂溶性钼类抗肿瘤药物，主要用与治疗肝癌，结构式如图I <formula>formula see original document page 3</formula>
米钼目前已进入II期临床。米钼的特点是脂溶性好，毒副作用小，米钼_碘油乳 浊液对晚期肝癌的有效率56%，毒性主要是嗜中性白血球减少症和总胆红素升高，病人能 很好的耐受。对于它的制备国外专利JP 1987000096报道的米钼的合成方法路线如下<formula>formula see original document page 3</formula>该方法的主要缺点是生成的正十四碳酸钠很容易被包裹在产品中很难除去，限制 了生产规模的扩大。专利W094/14470公开的米钼的合成方法是将顺式-二碘_ ((1R，2R) _1，2_环己二 胺)合钼(II)，悬浮在氯仿中与正十四碳酸银反应，制备米钼。此方法反应周期长，而且采 用的氯仿对人体有害。<formula>formula see original document page 3</formula>
专利JP11-315088公开的米钼的合成方法是将顺式-二氯-((1R，2R)_1，2-环己 二胺)合钼(II)用硝酸银水解后加入氯仿和正十四碳酸，反应2h，后取氯仿层，冷却结晶制
取米钼，此方法使用氯仿对人体和环境造成破坏。反应式如下<formula>formula see original document page 4</formula>因此有必要开发一种生反应周期短、生产成本低、适合大规模生产和有效控制Ag+ 离子及避免有机试剂对人体伤害的合成方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种产品收率高、生产周期短、适合大规模生产和有效控制 Ag+离子及避免有机试剂对人体伤害的米钼制备方法。本发明的米钼制备方法，顺式-二碘-((1R，2R)_1，2-环己二胺)合钼(II)(环 钼)为反应物，其分子式为Pt C6H14N2I2，结构式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>将其加入一定纯化水搅拌均勻并加热至约60°C后，与硝酸银反应2 4h，反应过 程中环钼与硝酸银摩尔比为1 2，滤出沉淀后，将滤液通过阴离子交换柱，得到溶液1。正 十四碳酸用无水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在约60°C条件下继续反应约3小时，将得到的 白色固体过滤烘干，得米钼固体。本发明的化学反应流程为
<formula>formula see original document page 4</formula>本发明的米钼合成方法同上述文献报道的方法相比，收率高、生产周期短、适合大 规模生产和有效控制Ag+离子，并避免氯仿对人体的伤害。
具体实施例方式发明采用的试剂及材料l.Pt C6H14N2I2，分子量为563。采用将K2PtCl4溶于适量水中，加入过量分析纯ΚΙ，30min后加入当量(1R，2R) _1，2环己二胺，2小时后过滤沉出的黄色沉淀，分别用水、乙醇洗涤，70 V干燥，得Pt C6H14N212产品，纯度彡98 %。2.无水乙醇，市售，分析纯。3.正十四碳酸，市售，分析纯，> 99%。4.硝酸银，市售，分析纯。下面通过实例来进一步说明本发明。本发明的实例仅仅是用于说明本发明而给 出，并不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发 明的保护范围。实施例1称取5. 63克环钼，加入少量的纯化水搅拌均勻，再加入3. 35克硝酸银溶液，补充 纯化水到250毫升，在约60°C时避光反应3小时，过滤得到浅黄色清亮溶液，将滤液通过阴 离子交换柱得到溶液1。称取4. 6克正十四碳酸，用无水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在约55°C下反应约 3h，将得到的固体过滤，水洗、无水乙醇分别洗3次后在干燥器中自然干燥得到到约6. 95克 米钼固体，产率约为89%。得到的化合物经高温失重分析Pt%为24. 91 % (理论值24. 96% )0FAB+-MS, FT-IR，1H-NMR分析所得化合物与结构一致。实施例2 称取5. 63克环钼，加入少量的纯化水搅拌均勻，再加入3. 35克硝酸银溶液，补充 纯化水到250毫升，在约60°C时避光反应3小时，过滤得到浅黄色清亮溶液，将滤液通过阴 离子交换柱得到溶液1。称取4. 6克正十四碳酸，用无水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在约60°C下反应约 4h，将得到的固体过滤，水洗、无水乙醇分别洗3次后在干燥器中自然干燥得到约7. 10克米 钼固体，产率约为91%。经高温失重分析Pt%为24. 89% (理论值24. 96% )0FAB+-MS, FT-IR, 1H-NMR分析所得化合物与结构一致。实施例3 称取5. 63克环钼，加入少量的纯化水搅拌均勻，再加入3. 35克硝酸银溶液，补充 纯化水到250毫升，在约60°C时避光反应3小时，过滤得到浅黄色清亮溶液，将滤液通过阴 离子交换柱得到溶液1。称取4. 6克正十四碳酸，用无水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在约55°C下反应约 2. 5h，将得到的固体过滤，水洗、无水乙醇分别洗3次后在干燥器中自然干燥得到约6. 87克 米钼固体，产率约为88%。经高温失重分析Pt%为24. 90% (理论值24. 96% )0FAB+-MS, FT-IR, 1H-NMR分析所得化合物与结构一致。实施例4 称取5. 63克环钼，加入少量的纯化水搅拌均勻，再加入3. 35克硝酸银溶液，补充 纯化水到250毫升，在约60°C时避光反应3小时，过滤得到浅黄色清亮溶液，将滤液通过阴 离子交换柱得到溶液1。
称取4. 6克正十四碳酸，用无水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在约55°C下反应约2. 5h，将得到的固体过滤，水洗、无水乙醇分别洗3次后在干燥器中自然干燥得到约6. 63克 米钼固体，产率约为85%。经高温失重分析Pt %为24. 94 % (理论值24. 96 % )。FAB+-MS, FT-IR，1H-NMR分析所得化合物与结构一致。
权利要求
一种抗肿瘤药物米铂的制备方法，米铂的分子式为C28H54O4PtC6H14N2，其结构如下其特征在于该制备方法采用顺式-二碘-((1R，2R)-1，2-环己二胺)合铂(II)即环铂为反应物，其分子式为Pt C6H14N2I2，结构式如下先将环铂加入纯化水，搅拌均匀后，在避光的条件下加入硝酸银，在50～60℃下反应约3小时，过滤，将滤液通过阴离子交换柱，再正十四碳酸用无水乙醇溶解后加入到溶液中，在50～60℃条件下反应约3个小时后，得到的白色沉淀过滤得米铂固体。FSA00000140337900011.tif,FSA00000140337900012.tif
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物米钼的制备方法，其特征在于环钼硝酸银正 十四碳酸的物质的量比为1:2:2。
全文摘要
本发明公开了抗肿瘤药物米铂C28H54O4PtC6H14N2的制备方法，工艺流程以顺式-二碘-((1R，2R)-1，2-环己二胺)合铂(II)(环铂)为反应物，经硝酸银水解后通过离子交换生成二羟基化合物，再与正十四碳酸在50～60℃下反应约3～5个小时，将得到的白色固体过滤得到米铂的固体。本发明的米铂制备方法工艺流程短，产率高，产品纯度好，该方法不使用氯仿等毒性溶剂，操作简便，易于大规模生产。
文档编号C07F15/00GK101830933SQ201010185779
公开日2010年9月15日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者丛艳伟, 何键, 张琪, 普绍平, 朱泽兵, 李学杰, 李永年, 栾春芳, 王庆琨 申请人:昆明贵研药业有限公司