专利名称：通过环丙基甲基酮制备环唑醇的简便方法
技术领域：
本发明涉及通过环丙基甲基酮合成环唑醇的简便方法。
背景技术：
环唑醇是瑞士山德士公司(Sandoz AG)开发的三唑类杀菌剂，是麦角甾醇脱甲基 化抑制剂，具有预防和治疗的作用，对禾谷类作物、咖啡、甜菜、果树和葡萄上的白粉菌属、 锈菌目、孢霉菌属、喙孢属、壳针孢属、黑星菌属病菌均有效，可防治谷类和咖啡锈病，谷类、 果树和葡萄白粉病，花生、甜菜叶斑病，苹果黑星病和花生白腐病，还可以与其它杀菌剂混 用。防治麦类锈病持效期为4-6周，防治白粉病3-4周。环唑醇1989年在法国首先作为麦 类叶面喷施的杀菌剂推出，后来作为种子处理剂，广泛用于西欧、美国的冬麦和棉花的种子 处理。环唑醇的结构式为 环唑醇，化学名称(2RS，3RS；2RS, 3RS) -2- (4_ 氯苯基)_3_ 环丙基-1- (1H-1,2,4- H 唑-1-基)丁-2-醇，通用名cyproconazole ；试验代号 SAN-619F(Sandoz)，CAS 登录号 [113096-99-4]。对于环唑醇的合成，工业上主要有两种方法，由反应原料和反应类型不同称为对 氯苯甲醛格氏反应法和氯苯傅_克反应法。对氯苯甲醛格氏反应法由对氯苯甲醛出发，通过和烯丙基格试剂反应引入烯丙基 团得到醇I，进而通过Simmons-Smith环丙烷化反应得到化合物II。随后对醇进行Swern 氧化获得芳基酮III，在甲醇钠存在条件下利用碘甲烷引入甲基得到化合物IV。通过锍盐的 Darzens缩合获得环氧化合物V，最后通过碱性条件下和三氮唑发生环氧打开的取代反应 得到环唑醇(反应式(Scheme) 1)。 Scheme 1.对氯苯甲醛格氏反应法合成环唑醇路线氯苯傅-克反应法由对氯苯出发，通过和环丙基乙酰氯的傅_克反应直接引入环 丙基得到酮III，而后通过和格氏反应法相同的路线得到环唑醇(Scheme 2)。 Scheme 2.氯苯傅-克反应法合成环唑醇路线从以上两条路线可以看出，工业上合成环唑醇过程中都有一个共同的缺点，反应 过程中使用了大量的剧毒试剂，比如重金属铜，碘甲烷，硫酸二甲酯等，很难达到现今绿色 化学合成的要求，因此需要找到一条绿色的合成环唑醇前体的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便、安全性好、环境友好、产率高的环唑醇的合成 方法，以实现工业化生产，满足农业化生产对环唑醇的大量需求。本发明环唑醇的合成方法是以对氯苄氯VI为起始原料，制备成格氏试剂以后和环 丙基甲基酮进行亲核取代反应生成醇vn。由于邻位苯环的存在，在氧氯化磷存在的条件 下脱水形成共轭烯烃通，通过硼氢化氧化反应在苄位引入羟基得到醇IX。对得到醇进行 Dess-Martin氧化得到酮IV，然后再碱性条件下和锍碘化物进行Darzens缩合并进一步通 过三氮唑开环氧得到环唑醇(Scheme 3)。 Scheme 3.发明的环唑醇的合成路线本发明具体包含以下步骤1)对氯苄氯格氏剂的制备配制对氯苄氯的乙醚或四氢呋喃溶液，浓度为 0. 5-10M，在1. 0-3. 0等当量(eq)的镁屑存在条件下回流10min-2h，冷却到室温备用。2)将制备的格氏剂和环丙基甲基酮的乙醚或四氢呋喃溶液混合反应。环丙基甲基 酮溶液的浓度为0.5-20M，混合体系中格氏剂和环丙基甲基酮的摩尔比为1 1-10。反应 温度为0-50°C，反应时间为0. 5-8h。反应体系氯化铵水溶液淬灭后常规后处理并快速柱层 析得到产物VL柱层析条件为乙酸乙酯/石油醚=1 10-100，总收率为70-95%。3)将得到的化合物YD配制成苯溶液，浓度为0. 1-10M，在回流条件下和氯氧化磷 反应，化合物vn和氯氧化磷的当量比为1.0 1.0-5.0，反应时间为l-10h，反应体系用1.0M 碳酸氢钠淬灭后常规后处理并快速柱层析得到产物通，柱层析条件为乙酸乙酯/石油醚= 1 50-100，总收率为 90-100%。4)将得到的化合物VIII配制成四氢呋喃溶液，浓度为0.01-5M，和硼烷二甲硫醚 配合物混合进行硼氢化反应，化合物通和硼烷的当量比为1.0 1.0-10.0;反应温度为 0-60°C，反应时间为3-20h，硼盐的氧化反应由10N氢氧化钠和30%双氧水加入体系反应完 成，氢氧化钠溶液为1.0-50eq，双氧水为1. 0-200eq，反应时间为l_8h，反应体系用1.0M盐 酸调节成酸性后常规后处理并浓缩得粗产品，含量为85-95%。将粗产品配置成二氯甲烷溶液，浓度为0. 1-10M，加入Dess-Martin高碘化物氧化 剂(DMP)，粗产品和Dess-Martin氧化剂当量比为1.0 1. 0_3. 0，反应温度为0_40°C，保持 温度反应0. 5-10h ；所述的粗产品经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液(v/v = 1 1)淬灭反应后常规后处理并快速柱层析得到化合物IV，柱层析条件为乙酸乙酯/石油 醚=1 5-20，总收率为80-90%。5)取等物质量的硫酸二甲酯和二甲硫醚溶于无水乙腈，浓度为0. 5-5. 0M，室温后 搅拌过夜后分批加入甲醇钠，当量为1.0-2.0，反应温度为0-50°C。滴加化合物IV的乙腈溶 液，室温反应7h，常规后处理并干燥后浓缩得浅黄色粗品。取上述粗品溶于无水DMF，浓度为0. 02-3. 0M,加入1. 5当量1，2，4_三氮唑，分批加入1. 5当量甲醇钠，升温至100°C反应3-20h后冷却到室温，常规后处理并快速柱层析得 到环唑醇，柱层析条件为石油醚/乙酸乙酯=1 1，总收率为80-90%。
具体实施例方式通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。化合物vn的合成取化合物VI (1. 6g，lOmmol)溶于无水乙醚(8. OmL)中，加上述溶液(2. OmL)于镁 屑和无水乙醚的混合物中(264mg，11. Ommol)，加热引发反应至回流，将剩余化合物VI的乙 醚溶液滴入体系，保持体系沸腾，加热回流lOmin后冷却至室温，备用。取环丙基甲基酮(1. 87mL,20mmol)溶于无水乙醚(20. OmL)中，冰浴冷却到0°C，缓 慢滴加制备好的格试剂于体系中，立即有白色沉淀析出(格试剂析出)。滴加完毕体系升至 室温搅拌lh。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙醚萃取水相，合并有机相。饱和食盐水洗涤有 机相，无水硫酸钠干燥。浓缩并硅胶快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1 10)得无色液 体化合物YD (1.6g,76% )0化合物VIII的合成取化合物VII (105mg,0. 5mmol)溶于苯(4. OmL)，室温下滴加氧氯化磷(0. 08mL, 0.09mmol)，加热回流3. 5h。将体系冷却至室温后，加碳酸氢钠水溶液(1. ON)淬灭反应，有 机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤并无水硫酸钠干燥。浓缩并硅胶快速柱 层析(乙酸乙酯/石油醚=1 100)得无色液体化合物VDI (86mg,90%, syns trans = 1:2)。化合物IV的合成取化合物VDI (78mg,0. 4mmol)溶于无水四氢呋喃(5. OmL)，0°C下滴加硼烷二甲硫 醚配合物(0. 08mL,0. 8mmol)。恢复室温搅拌4h。0°C下滴加氢氧化钠水溶液(1N，0. 3mL)和 30% H202(0. 3mL)恢复室温搅拌lh。加水淬灭反应，并用稀盐酸(1N)中和体系中的碱，乙酸 乙酯萃取水相，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品IX 80mg。取粗产品IX (80mg)溶于无水二氯甲烷(5. OmL)，0°C下加入Dess-Martin氧化剂 (220mg，0. 52mmol)，保持温度搅拌2h后，饱和碳酸氢钠和饱和硫代硫酸钠混合溶液(1 1 =V/V)淬灭反应，室温搅拌30min。二氯甲烷萃取水相，合并有机相并用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。浓缩并硅胶快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1 10)得无色液体化合 物IV (67mg,81% )。环唑醇的合成取硫酸二甲酯(3. 78mL，40. Ommol)溶于无水乙腈(10mL)，0°C下滴加二甲硫醚的 乙腈溶液(3. 2mL，43. 7mmol in 24mL MeCN)，体系恢复室温后搅拌过夜。0°C下分批加入甲 醇钠(800mgX3，44mmol)，恢复室温搅拌20min。滴加化合物IV的乙腈溶液(5. 4g，90%, in 16mL MeCN)，室温反应7h后抽滤出去体系中的固体，减压除去乙腈，乙酸乙酯溶液浓缩物， 水洗有机相，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩得浅黄色液体(6g，产物含量 75%，收率 85% )。取上述粗品(150mg)溶于无水DMF(2mL)，加入 1，2，4_ 三氮唑(70mg，1. Ommol)，0°C下分批加入甲醇钠(18mgX3，1. Ommol)，升温至100°C反应6h后冷却到室温，倾入冰水 中，乙酸乙酯萃取水相两次，有机相分别用水和饱和氯化钠洗两次，无水硫酸钠干燥。浓缩 并硅胶快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯=1 1)得环唑醇(162mg，80%，两步)。
权利要求
一种通过环丙基甲基酮合成环唑醇的简便方法，其特征是通过以下步骤获得1)对氯苄氯格氏剂的制备配制对氯苄氯的乙醚或四氢呋喃溶液，浓度为0.5-10M，在1.0-3.0等当量的镁屑存在条件下回流10min-2h；2)在0-50℃下，将1)制备的格氏剂和环丙基甲基酮的乙醚或四氢呋喃溶液混合反应0.5-8h得到的化合物Ⅶ，所述的环丙基甲基酮溶液的浓度为0.5-20M，混合体系中格氏剂和环丙基甲基酮的摩尔比为1∶1-10；3)将2)得到的化合物Ⅶ配制成苯溶液，浓度为0.1-10M，在回流条件下和氯氧化磷反应1-10h得到的化合物Ⅷ，氯氧化磷的当量为1.0-5.0；所述的化合物Ⅶ和氯氧化磷的当量比为1∶1.0-5.0；4)将3)得到的化合物Ⅷ配制成0.01-5M的四氢呋喃溶液，在下0-60℃和硼烷二甲硫醚配合物混合进行硼氢化反应3-20h，化合物Ⅷ和硼烷的当量比为1.0∶1.0-10.0；硼盐的氧化反应由10N氢氧化钠和30％双氧水加入体系反应1-8h，其中，氢氧化钠溶液为1.0-50当量，双氧水为1.0-200当量，反应体系用1.0M盐酸调节成酸性后常规后处理并浓缩得环唑醇的粗产品；将粗产品配置成二氯甲烷溶液，浓度为0.1-10M，加入Dess-Martin高碘化物氧化剂(DMP)，粗产品和Dess-Martin氧化剂的当量比为1.0∶1.0-3.0，在0-40℃反应0.5-10h；5)取等物质量的硫酸二甲酯和二甲硫醚溶于无水乙腈，浓度为0.5-5.0M，室温后搅拌过夜后在0-50℃分批加入1.0-2.0当量的甲醇钠，滴加步骤4)获得的化合物Ⅳ的乙腈溶液反应7h；干燥后浓缩得浅黄色粗品；所述的硫酸二甲酯、二甲硫醚、甲醇钠和化合物Ⅳ的当量比为1.0∶1.0-2.0∶1.0；取上述环唑醇的粗品溶于无水N，N-二甲基甲酰胺，浓度为0.02-3.0M，加入1.5当量1，2，4-三氮唑，分批加入1.5当量甲醇钠，升温至100℃反应3-20h后冷却到室温，常规后处理并快速柱层析得到环唑醇，柱层析条件为石油醚/乙酸乙酯＝1∶1；所述的化合物Ⅶ和Ⅷ如下所示FSA00000162255900021.tif
2.如权利要求1所述的一种通过环丙基甲基酮合成环唑醇的简便方法，其特征是步骤 2的反应体系采用氯化铵水溶液淬灭后，常规后处理并快速柱层析得到产物通，柱层析条件 为乙酸乙酯/石油醚=1 10-100。
3.如权利要求1所述的一种通过环丙基甲基酮合成环唑醇的简便方法，其特征是步骤 3的反应体系用1.0M碳酸氢钠淬灭后，常规后处理并快速柱层析得到产物通，柱层析条件 为乙酸乙酯/石油醚=1 50-100。
4.如权利要求1所述的一种通过环丙基甲基酮合成环唑醇的简便方法，其特征是步骤 4的反应产物经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液(v/v= 1 1)淬灭反应，常 规后处理并快速柱层析得到化合物IV，柱层析条件为乙酸乙酯/石油醚=1 5-20。
5.如权利要求1所述的一种通过环丙基甲基酮合成环唑醇的简便方法，其特征是步骤4的反应产物配成0. 02-3. 0M的无水N，N- 二甲基甲酰胺溶液，加入1. 5当量1，2，4-三氮 唑，分批加入1. 5当量甲醇钠，升温至100°C反应3-20h，冷却到室温，常规后处理并快速柱 层析得到环唑醇，柱层析条件为石油醚/乙酸乙酯=1 1。
全文摘要
本发明涉及一种通过环丙基甲基酮合成环唑醇的简便方法。以对氯苄氯Ⅵ为起始原料，制备成格氏试剂以后和环丙基甲基酮进行亲核取代反应生成醇Ⅶ。由于邻位苯环的存在，在氧氯化磷存在的条件下脱水形成共轭烯烃Ⅷ，通过硼氢化氧化反应在苄位引入羟基得到醇Ⅸ。对得到醇进行Dess-Martin氧化得到酮Ⅳ，然后再碱性条件下和锍碘化物进行Darzens缩合并进一步通过三氮唑开环氧得到环唑醇。是一种操作简便、安全性好、环境友好、产率高的环唑醇的合成方法，可以实现工业化生产，满足农业化生产对环唑醇的大量需求。
文档编号C07D249/08GK101857576SQ20101020429
公开日2010年10月13日 申请日期2010年6月18日 优先权日2010年6月18日
发明者史和平, 姜标 申请人:中国科学院上海有机化学研究所