专利名称：嘌呤-8-酮类及噻唑并嘧啶类衍生物及其制备方法和医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及嘌呤-8-酮类及噻唑并嘧啶类两类受体酪氨 酸激酶抑制剂，本发明还公开了其制备方法，含其的药物组合物，及用于抑制肿瘤血管生成 和治疗肿瘤疾病的用途。
背景技术：
细胞信号转导的基本方式是蛋白磷酸化，磷酸化过程在胞内多种蛋白激酶的催化 作用下进行。细胞内一类主要的蛋白激酶是酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine Protein Kinases, TPKs)，其磷酸化作用位点为蛋白质的酪氨酸残基。TPKs是信号转导中一类与受体及多种信 号蛋白活化有关的信号酶，对细胞的增殖、分化及功能具有重要的调节作用，为一个大的结 构多样的酶家族，分为受体依赖型TPKs (Rec印tor Tyrosine Kinases, RTKs)和非受体依赖 型TPKs。受体酪氨酸激酶(Rec印tor Tyrosine Kinases, RTKs)是最大的一类酶联受体，它 既是受体，又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由 三个部分组成含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水a螺旋区和含有酪氨 酸蛋白激酶活性的细胞内结构域。受体酪氨酸激酶在没有同生长因子配体结合时是以单体 存在的，并且没有活性；一旦有生长因子配体与受体的细胞外结构域结合，激活胞内结构域 的酶活性区启动信号转导，大多数生长因子如表皮生长因子(Epidermal Growth Factor, EGF)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生 长因子(Platelet-derived growth factor，PDGF)、成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor,FGF)、姨岛素禾口姨岛素样生长因子-1 (Insulin and insulin-like growth factor-1, IGF-1)和神经生长因子(Nerve growth factor, NGF)等的受体均有RTK活性。 具有RTK活性的受体是外界刺激信息传递至细胞核，转化成细胞效应的信号通路的关键组 成部分。然而，它们的异常表达导致细胞增殖调节发生紊乱，是肿瘤发生的重要机制，还与 肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成和肿瘤的化疗抗性密切相关。
发明内容
1.本发明内容之一公开了嘌呤-8-酮类及噻唑并嘧啶类两类衍生物的制备方法， 克服了文献报道的收率低，反应时间长等缺点。提供了合成上述两类化合物的制备方法，同 时提供了一种应用微波辅助技术合成6，9- 二取代嘌呤酮的制备方法。嘌呤-8-酮类及噻唑并嘧啶类化合物具有抑制表达和过多激活的VEGFR的功能， 能治疗由此调控失常引起的肿瘤，是潜在的抗肿瘤药物。本发明的嘌呤-8-酮类及噻唑并嘧啶类两类化合物的结构通式(I和II)如下
权利要求
1.通式I和II的化合物的制备方法；
2.权利要求1的化合物，其中R1代表苄基、β-苯乙基或2-呋喃甲基，η代表0。
3.权利要求1的化合物，其中Z代表0或ΝΗ。
4.权利要求1的化合物，其中R2、R4代表6元芳环或脂环，所述芳环包括苯环或含有1 至3个独立选自Ν、0和S等杂原子的芳香杂环，芳环可被1至4个下列取代基取代卤素、1 至3个碳原子的烷基、卤代甲基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、硝基、氨基、烷氧基、苯 氧基、巯基、苯甲酰基、取代或无取代的苯甲酰胺基或N-苯基取代的脲基；R3代表苯环，苯环可被1至4个下列取代基取代卤素、1至3个碳原子的烷基、卤代甲 基、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、硝基或烷氧基。
5.权利要求1的化合物，其中药学上可接受的盐为化合物I或II与下列酸形成的酸加 成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、 苯磺酸或对甲苯磺酸。
6.权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤
7.权利要求1的通式(II)化合物的制备方法，包括以下步骤
8.权利要求I中的通式I和II的化合物和药学上可接受的载体在制备肿瘤新生血管 生成作用药物中的用途。
9.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物的用途。
10.权利要求9的用途，其中肿瘤疾病是乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、 胃癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌和白血病。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及嘌呤-8-酮类及噻唑并嘧啶类与抑制肿瘤新生血管生成相关的衍生物的制备方法和医药用途。制备方法操作简便，反应时间短，原料及反应试剂经济易得，各步产率均较高。这两类化合物主要应用于抑制肿瘤新生血管生成以及用于治疗肿瘤疾病的用途。
文档编号C07D513/04GK102002044SQ201010296189
公开日2011年4月6日 申请日期2010年9月29日 优先权日2010年9月29日
发明者孙丽萍, 钟起飞 申请人:中国药科大学