专利名称：一种烟酸丹参酚酯衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及制药技术领域，尤其是一种用于制备治疗心血管类疾病的前药烟酸丹 参酚酯衍生物及其制备方法。
背景技术：
烟酸是一种调节血脂异常药物，已在临床上应用了 50多年。烟酸的主要临床疗效 为降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，以及升高高密度脂蛋白，从而发挥抗动脉粥 样硬化作用，是目前升高高密度脂蛋白最有效的药物之一。但是，长期使用烟酸容易引起以 下毒副作用一)、使患者体内的前列腺素浓度升高，造成患者出现潮红；二)、是患者体内的 转氨酶活性升高，引起患者肝中毒。丹参酮类化合物是一类二萜醌类化合物，主要存在于鼠尾草属植物中，如丹参、 荔枝草、鼠尾草、红根草、朱唇等。其中，丹参酮IIA、隐丹参酮是其主要的酯溶性成分。丹参 酮类化合物的具有广泛的生物活性，例如具有软化血管、保护心肌的活性，可有效治疗冠 心病等心血管疾病；影响血小板的凝聚，可延长血栓的形成时间；对红细胞膜具有保护作 用；具有抗肿瘤、抗菌和消炎活性等。据最新研究发现，丹参酮可以抑制前列腺素的产生，而 且具有保护肝脏的功能。另外，天然存在的丹参酮类化合物自身也具有以下缺陷一)、生物利用度较低，限 制了其在临床上的应用；二)、丹参酮类化合物含有的邻醌或对醌的结构是其活性部位，但 是这一活性部位造成了丹参酮类药物的不稳定易失效等缺陷。烟酸是一种调节血脂异常药物，已在临床上应用了 50多年。烟酸的主要临床疗效 为降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，以及升高高密度脂蛋白，从而发挥抗动脉粥 样硬化作用，是目前升高高密度脂蛋白最有效的药物之一。但是，长期使用烟酸容易引起以 下毒副作用一)、使患者体内的前列腺素浓度升高，造成患者出现潮红；二)、是患者体内的 转氨酶活性升高，引起患者肝中毒。丹参酮类化合物是一类二萜醌类化合物，主要存在于鼠尾草属植物中，如丹参、 荔枝草、鼠尾草、红根草、朱唇等。其中，丹参酮IIA、隐丹参酮是其主要的酯溶性成分。丹参 酮类化合物的具有广泛的生物活性，例如具有软化血管、保护心肌的活性，可有效治疗冠 心病等心血管疾病；影响血小板的凝聚，可延长血栓的形成时间；对红细胞膜具有保护作 用；具有抗肿瘤、抗菌和消炎活性等。据最新研究发现，丹参酮可以抑制前列腺素的产生，而 且具有保护肝脏的功能。另外，天然存在的丹参酮类化合物自身也具有以下缺陷一)、生物利用度较低，限 制了其在临床上的应用；二)、丹参酮类化合物含有的邻醌或对醌的结构是其活性部位，但 是这一活性部位造成了丹参酮类药物的不稳定易失效等缺陷。
发明内容
为克服上述技术缺陷，本发明运用了前药设计原理，提供了一种用于治疗心血管疾病的前药——烟酸丹参酚酯类化合物及其制备方法。该类化合物在生物体内代谢后分 解为烟酸类化合物和丹参酮还原态衍生物——丹参酚类化合物，丹参酚类化合物可在体内 转化为丹参酮类化合物；丹参酮类化合物和烟酸类化合物在体内发挥协同的生理活性。本发明的烟酸丹参酚酯类化合物由烟酸类化合物与丹参酚类化合物以酯键相连 而合成。本发明所涉及的烟酸丹参酚酯类化合物结构如式I或式II所示在此处键入技术 领域描述段落。
权利要求
1.一种烟酸丹参酚酯类化合物，所述化合物由烟酸类化合物与丹参酚类化合物以酯键 相连而合成。
2.根据权利要求1所述的烟酸丹参酚酯类化合物，其结构如式I或式II所示
3.权利要求1或2所述的烟酸丹参酚酯类化合物的合成方法，包括如下步骤A.将丹参酮类化合物溶于有机溶剂，经过过渡金属催化氢化反应，得到丹参酮类化合 物的还原态中间体——丹参酚类化合物；B.制得的丹参酚类化合物与烟酸酐类化合物反应，经分离纯化后得到目标产物——烟 酸丹参酚酯类化合物。
4.根据权利要求3所述方法，所述的丹参酮类化合物具有邻醌结构特征。
5.根据权利要求3所述方法，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲 酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙醚或者四氢呋喃中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述方法，所述的过渡金属选自镍、钯、鉑或氧化态的鉑。
7.根据权利要求6所述方法，所述的过渡金属选自兰尼镍或者钯碳。
8.根据权利要求3所述方法，催化氢化体系中，氢气的压力为1、个大气压。
9.权利要求1或2所述的烟酸丹参酚酯类化合物作为制备治疗心血管类疾病前药的用途。
全文摘要
本发明涉及结构如式I或式II的烟酸丹参酚酯类化合物及其制备方法和应用。其制备方法为将丹参酮类化合物溶于有机溶剂，经过过渡金属催化氢化一定时间，得到丹参酮类化合物的还原态中间体——丹参酚类化合物。该中间体无需分离纯化，与烟酸酐类化合物反应，经分离纯化后得到目标产物——烟酸丹参酚酯类化合物。该类化合物通过酯键将烟酸类化合物和丹参酚类化合物连接在一起，经过体内代谢分解为烟酸类化合物和丹参酚类化合物。丹参酚类化合物可自发转化为丹参酮类化合物，并与烟酸类化合物协同发挥生物活性。因此，烟酸丹参酚酯类化合物是一类潜在的治疗心血管类疾病的协同前药。
文档编号C07J73/00GK102079774SQ20101058337
公开日2011年6月1日 申请日期2010年12月13日 优先权日2010年12月13日
发明者古练权, 安林坤, 张大立, 程曦 申请人:中山大学