专利名称：用于治疗特别是病毒感染的嘌呤或脱氮嘌呤的衍生物的制作方法
技术领域：
本申请一般地涉及选择性地调节toll-样受体(诸如TLR-7)的联芳基嘌呤和3-脱氮嘌呤衍生物和药物组合物，以及制备和使用这样的化合物的方法。
技术背景
先天性免疫系统为身体提供对抗侵入病原体的第一线防御。在先天性免疫应答中，侵入病原体被种系编码的受体识别，所述受体的活化会启动信号级联放大，后者导致细胞因子表达的诱导。先天性免疫系统受体具有广泛特异性，识别在不同病原体之间高度保存的分子结构。这些受体的ー个家族被称作Toll-样受体(TLR)，这是由于它们与在果蝇属中首先鉴别并命名的受体的同源性，且存在于诸如巨噬细胞、树突细胞和上皮细胞等细胞中。在哺乳动物中存在至少10种不同的TLR。已经鉴别出这些受体中的一些的配体和对应的信号级联放大。例如，TLR-2被细菌(例如，大肠杆菌)的脂蛋白活化，TLR-3被双链RNA活化，TLR-4被革兰氏阴性细菌(例如，沙门菌属和大肠杆菌0157:H7)的脂多糖(即，LPS或内毒素)活化，TLR-5被能动细菌(例如，李斯特菌属)的鞭毛蛋白活化，TLR-7会识别咪喹莫特(和ssRNA)并做出应答，TLR-9被病原体DNA的未甲基化的CpG序列活化。这些受体中的每ー种的刺激会导致转录因子NF-κ B和在调节细胞因子基因的表达中涉及的其它信号传递分子的活化，所述其它信号传递分子包括编码肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-1 (IL-I)和某些趋化因子的那些。TLR-7的激动剂是免疫刺激剤，并诱导内源干扰素-a的体内产生。存在许多与TLR有关、因而使用TLR激动剂的疗法被认为是具有希望的疾病、障碍和病症，包括但不限于黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髄瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化和病毒感染诸如HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV 或流感。
发明内容
根据前述内容，在ー个方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是-NH-或-O-； R1是H、烧基、取代的烧基、杂烧基、取代的杂烧基、碳环基、取代的碳环基、杂环基、取代的杂环基、碳环基烧基、取代的碳环基烧基、杂环基烧基或取代的杂环基烧基； X1是亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基或取代的亚杂烷基； D1是芳基或杂芳基； D2是芳基或杂芳基； n是0、1或2 ； 每个R3和R4独立地是烧基、取代的烧基、稀基、取代的稀基、块基、取代的块基、齒素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、取代的杂烷基、=O、-OR8、-SR8、-NR9R'= NR8、= NOR8、=NNR8R9、-CN、-0CN、-SCN、-N = C = 0、-NCS、-NO、-NO2、= N2,-N3,-NR8C ( = 0) R9,-NR8C ( = 0)OR9、-NR8C ( = 0) NR9R10、-C ( = 0) NR9R1VC ( = 0)0R8、_0C( = 0) NR9R1VOC ( = 0)0R8、_C(=0)R8、-S ( = 0)20R8、-S ( = 0)2R8、-0S( = 0)20R8、-S ( = 0)2NR9R10、-S ( = 0)R8、-NR8S (=0)2R9、-NR8S ( = 0)2NR9R10、-NR8S ( = 0)20R9、-OS(O)2NR9R1' -OP ( = 0) (OR8)2, -p( = 0)(OR8)2' -P(O) (OR8) (R9)、-P (O)R9R10, -OP ( = )) R9R1CI、-C ( = S)R8、-C ( = S)0R8、-C ( = 0)SR8、-C ( = S) SR8、-C ( = S) NR9Rici、-C ( = NR8) NR9R10 或-NR8C ( = NR8) NR9R10 ；m是I或2 ; L2是亚烷基或亚杂烷基；X2 是 N 或 C-R5 ； R5是H、齒素、烧基、取代的烧基、齒代烧基、杂烧基、取代的杂烧基、氛基、置氣基、-C(0)H、-C (0) R8、-S (0) R8、-S (0) 2R8、-S (0) 2NR8R9、-C (0) OR8 或-C (0) NR9R10 ；R2 是-NR6R7 ;且 R6和R7中的每一个独立地是H、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、杂环基、取代的杂环基、碳环基烧基、取代的碳环基烧基、杂环基烧基、取代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；或与它们连接的氮一起，形成取代或未取代的3-8元杂环基，所述杂环基可以含有一个或多个额外的选自N、0、S或P的杂原子；且 R8、R9和Rltl各自独立地是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烧基、取代的碳环基烧基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烧基、碳环基稀基、取代的碳环基稀基、碳环基块基、取代的碳环基块基、杂环基稀基、取代的杂环基稀基、杂环基块基、取代的杂块基、芳稀基、取代的芳稀基、芳块基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烧基、杂环基杂烧基、取代的杂环基杂烧基、芳基杂烧基、取代的芳基杂烧基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基。
3.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是-NH-或-0-； R1是H、烧基、取代的烧基、杂烧基、取代的杂烧基、碳环基、取代的碳环基、杂环基、取代的杂环基、碳环基烧基、取代的碳环基烧基、杂环基烧基或取代的杂环基烧基； X1是亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基或取代的亚杂烷基； D1是芳基或杂芳基； D2是芳基或杂芳基； n是0、1或2 ； 每个R3和R4独立地是烧基、取代的烧基、稀基、取代的稀基、块基、取代的块基、齒素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、取代的杂烷基、=O、-OR8、-SR8、-NR9R'= NR8、= NOR8、=NNR8R9、-CN、-0CN、-SCN、-N = C = 0、-NCS、-NO、-NO2、= N2,-N3,-NR8C ( = 0) R9,-NR8C ( = 0)OR9、-NR8C ( = 0) NR9R10、-C ( = 0) NR9R1VC ( = 0)0R8、_0C( = 0) NR9R1VOC ( = 0)0R8、_C(=0)R8、-S ( = 0)20R8、-S ( = 0)2R8、-0S( = 0)20R8、-S ( = 0)2NR9R10、-S ( = 0)R8、-NR8S (=0)2R9、-NR8S ( = 0)2NR9R10、-NR8S ( = 0)20R9、-OS(O)2NR9R1' -OP ( = 0) (OR8)2, -p( = 0)(OR8)2' -P(O) (OR8) (R9)、-P (O)R9R10, -OP ( = )) R9R1CI、-C ( = S)R8、-C ( = S)0R8、-C ( = 0)SR8、-C ( = S) SR8、-C ( = S) NR9Rici、-C ( = NR8) NR9R10 或-NR8C ( = NR8) NR9R10 ；m是I或2 ; L2是亚烷基或亚杂烷基；X2 是 N 或 C-R5 ； R5是H、齒素、烧基、取代的烧基、齒代烧基、杂烧基、取代的杂烧基、氛基、置氣基、-C(0)H、-C (0) R8、-S (0) R8、-S (0) 2R8、-S (0) 2NR8R9、-C (0) OR8 或-C (0) NR9R10 ；R2 是-NR6R7 ； R6和R7与它们连接的氮一起，形成取代或未取代的3-8元杂环基，所述杂环基可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子；且 R8、R9和Rltl各自独立地是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烧基、取代的碳环基烧基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烧基、碳环基稀基、取代的碳环基稀基、碳环基块基、取代的碳环基块基、杂环基稀基、取代的杂环基稀基、杂环基块基、取代的杂环基块基、芳稀基、取代的芳稀基、芳炔基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烧基、杂环基杂烧基、取代的杂环基杂烧基、芳基杂烧基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基。
4.如权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是-NH-或-0-； R1是H、烧基、取代的烧基、杂烧基、取代的杂烧基、碳环基、取代的碳环基、杂环基、取代的杂环基、碳环基烧基、取代的碳环基烧基、杂环基烧基或取代的杂环基烧基； X1是亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基或取代的亚杂烷基； D1是芳基或杂芳基； D2是芳基或杂芳基； n是0、1或2 ； 每个R3和R4独立地是烧基、取代的烧基、稀基、取代的稀基、块基、取代的块基、齒素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、取代的杂烷基、=O、-OR8、-SR8、-NR9R'= NR8、= NOR8、=NNR8R9、-CN、-OCN、-SCN、-N = C = 0、-NCS、_N0、-N02、= N2,-N3,-NR8C ( = 0) R9,-NR8C ( = 0)OR9、-NR8C ( = 0) NR9R10、-C ( = 0) NR9R1VC ( = 0)0R8、_0C( = 0) NR9R1VOC ( = 0)0R8、_C(=0)R8、-S ( = 0)20R8、-S ( = 0)2R8、-0S( = 0)20R8、-S ( = 0)2NR9R10、-S ( = 0)R8、-NR8S (=0)2R9、-NR8S ( = 0)2NR9R10、-NR8S ( = 0)20R9、-OS(O)2NR9R1' -OP ( = 0) (OR8)2, -p( = 0)(OR8)2' -P(O) (OR8) (R9)、-P (O)R9R10, -OP ( = )) R9R1CI、-C ( = S)R8、-C ( = S)0R8、-C ( = 0)SR8、-C ( = S) SR8、-C ( = S) NR9Rici、-C ( = NR8) NR9R10 或-NR8C ( = NR8) NR9R10 ； m是I或2 ; L2是亚烷基或亚杂烷基；X2 是 N 或 C-R5 ； R5是H、齒素、烧基、取代的烧基、齒代烧基、杂烧基、取代的杂烧基、氛基、置氣基、-C(0)H、-C (0) R8、-S (0) R8、-S (0) 2R8、-S (0) 2NR8R9、-C (0) OR8 或-C (0) NR9R10 ；R2 是-NR6R7 ;且 R6是H、烧基、取代的烧基、杂烧基、取代的杂烧基、碳环基、取代的碳环基、杂环基、取代的杂环基、碳环基烧基、取代的碳环基烧基、杂环基烧基、取代的杂环基烧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；或与R7和它们连接的氮一起，形成取代或未取代的3-8元杂环基，所述杂环基可以含有一个或多个额外的选自N、0、S或P的杂原子；或 R7与D2、L2以及R7和L2 二者连接的N —起，形成取代或未取代的5-15元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基可以含有一个或多个额外的选自N、0、S或P的杂原子；且 R8、R9和Rltl各自独立地是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烧基、取代的碳环基烧基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烧基、碳环基稀基、取代的碳环基稀基、碳环基块基、取代的碳环基块基、杂环基稀基、取代的杂环基稀基、杂环基块基、取代的杂环基块基、芳稀基、取代的芳稀基、芳炔基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烧基、杂环基杂烧基、取代的杂环基杂烧基、芳基杂烧基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X2是N。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X2是C-R5。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中L1是氧。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X1是亚烷基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中D1是芳基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中D1是苯基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中D2是芳基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中L2是亚烷基。
13.—种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其还包含一种或多种额外的治疗剂。
15.一种用于治疗病毒感染的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-12所述的化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述治疗导致病毒载量减小或病毒RNA清除中的一项或多项。
17.根据权利要求1-12所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗病毒感染。
18.用于治疗病毒感染的根据权利要求1-12所述的化合物。
19.如权利要求17或18所述的应用或化合物，其中所述治疗导致病毒载量减小或病毒RNA清除中的一项或多项。
20.一种用于治疗或预防黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流感的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-12所述的化合物。
21.根据权利要求1-12所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD,溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS, HIV或流感。
全文摘要
本申请包括新的TLR调节剂、含有这样的化合物的组合物、包括施用这样的化合物的治疗方法。
文档编号C07D473/16GK102666541SQ201080047895
公开日2012年9月12日 申请日期2010年10月15日 优先权日2009年10月22日
发明者P·A·罗伊德勒, R·L·哈克布 申请人:吉里德科学公司