专利名称：作为janus激酶抑制剂的杂环化合物的制作方法
作为JANUS激酶抑制剂的杂环化合物相关申请的相互参照
本专利申请要求2009年8月27日提交的美国申请系列号61/237，546和2010年3月12日提交的美国申请系列号61/313，583的优先权益，在此将其引入，作为参考。
背景技术：
Janus激酶3(JAK!3)是与共有Y链(Yc)有关的细胞质蛋白酪氨酸激酶，其为各种细胞因子受体整体中不可缺少的组分(Elizabeth Kudlacz等，American Journal ofTransplantation, 2004, 4, 51-57)。虽然在防止移植排斥中有效，通常使用的免疫抑制剂如钙神经素抑制剂具有许多显著的剂量限制性毒性，因此促使研究具有新作用机制的药物。基于其有限的组织分布、缺乏组成性活化和其在免疫细胞功能作用中的证据，JAK3的抑制代表免疫抑制具有吸引力的策略。JAK3为免疫抑制和移植排斥的可用靶点。JAK3特异性抑制剂还可有用于涉及病理性JAK活化的血液和其他的恶性肿瘤治疗。目前，需要用于治疗与病理性JAK活化有关疾病和病症的化合物、组合物和方法。发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其为式I化合物或其盐
权利要求
1.
2.权利要求1的化合物或其盐，其中 A为CI 2R3、NR3、 或S ；或当R1不为H时，A也可以缺失； X1 为 N 或 CR4 ； X2为N或( ；Y 为 CR6R7, C=O 或 C=S、且 Z 为 CR8R9, NR10, 0、S、C=O, C=S ；或 Y 为 0、S 或 NR11,且 Z 为 CR12R13, C=O或C=S ；或当X1为N或CR4且も为N吋，Y为CR6且Z为( ；以一表示的键为单键；或当X1为N或CR4、も为N、Y为CR6且Z为( 吋，以一表示的键为双键； η为 或1 ；R1为H、烷基、卤素、环烷基、杂环、杂芳基、芳基、-0烷基或桥环基团，其中R1的任何芳基或杂芳基可任选被ー个或多个民基团取代，且其中R1的任何烷基、环烷基、杂环或桥环基团可任选被ー个或多个选自Ra、氧代和=NOIiz的基团取代； R2为H、烷基或环烷基；R3,H、CN、-C(0)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C (=0) C (=0) NH低级烷基、_C0NRbR。、烷基、烯基、杂环、或杂芳基，其中R3的任何芳基或杂芳基可任选被一个或多个ル基团取代，且其中民的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环或低级烷基可任选被ー个或多个选自ル、氧代和=NORz的基团取代；和R4为H、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、 芳基、杂芳基、杂环、NO2, CN、OH、-ORe, -NRfRg, N3> _SH、-SRe, -C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O) 炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环、-C(0)0Rh、_C(0)NRfI g、-C(=NRf) NRfR 、-NRfCORe, -NRfC (0) 0Re、-NRfS (0) 2Re、-NRfCONRfRg, -OC (0) NRfRg, -S (0) Re, -S (0) NRfR 、_ S (0) 2Re、-S (0) 20H、-S (0) 2NRfRg或-C (=0) C (=0) NH低级烷基，其中R4的任何芳基或杂芳基可任选被ー个或多个氏基团取代，和其中R4的任何烷基、低级烷基、环烷基、烯基、炔基或杂环可任选被ー个或多个选自氏、氧代和=NOIiz的基团取代；或民和R4与它们连接的原子一起形成5-员杂环或5-员杂芳基，其中5-员杂环任选被ー个或多个选自氧代或烷基的基团取代和其中5-员杂芳基任选被-OR16或-NHR17取代；R5为H、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、CN、-OH、-ORj, -NRkRm, N3> SH、-SRj「C (0) Rn, -C (0) ORn, -C (0) NRkRm, -C (=NRk) NRkRm, -NRkCORj, -NRkC (0) ORj, -NRbS (0) 2Rj、-NRkCONRkRm, -OC (0) NRkRm, -S (0) Rj、-S (0) NRkRm, -S (0) 2R」、-S (0) 20H、或-S (0) 2NRkRm，其中 R5的任何芳基或杂芳基可任选被ー个或多个&基团取代和其中も的任何烷基、环烷基、烯基、炔基或杂环可任选被ー个或多个选自&、氧代和=NOIiz的基团取代；R6为IOHjO2XO2I-NRJ^卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被ー个或多个Rs基团取代；R7为IOHjO2XO2I-NRJ^卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被ー个或多个Rs基团取代；R8为IOHjO2XO2I-NRJ^卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被ー个或多个Rs基团取代；R9为IOHjO2XO2I-NRJ^卤素或低级烷基，其中低级烷基任选被ー个或多个Rs基团取代；R10为H或烷基； R11为烷基； R12为H或烷基； R13为H或烷基； R16为H或烷基；R17为H、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C (0)杂环、或-C (=0) C (=0) NHR18 ；Rw为低级烷基或环烷基，其中低级烷基或环烷基可被ー个或多个-0低级烷基取代； 各个Ra独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、0H、 CN、-ORz、-0 芳基、-0 杂环、-0 杂芳基、-OC(O) Rz、-OC (0) NRzlRz2、SH、-SRz、-S 芳基、-S 杂芳基、-S (0) Rz、-S (0)芳基、-S (0)杂芳基、-S (0) 2OH、-S (0) 2Rz, -S (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-S(0)2NRz1Rz2,-NRzlRz2,-NHCORz,-NHCO 芳基、-NHCO 杂芳基、-NHC02Rz、-NHCONRzlRz2,-NHS(0)2R z、-NHS (0) 2 芳基、-NHS (0) 2NH2、NO2, -CHO, -C (0) Rz、-C (0) OH、-C (0) 0RZ、-C (0) NRzlRz2, -C (0) 杂环、"C (0)杂芳基和-C (0) C (0)民，且其中Ra的任何芳基、杂芳基、杂环、烷基或环烷基可任选被ー个或多个Ry基团取代；Rb和民各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rb和I 。与它们连接的氮一起形成吡咯烷-ι-基、哌啶子基、哌嗪-ι-基、氮杂环丁烷-ι-基、吗啉代、或硫吗啉代；各个ル独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、CN、-ORz, -0芳基、-OC(O) Rz、-OC(O) NRzlRz2、SH、SRz, -S 芳基、-S 杂芳基、-S_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S (0) 20H、-S (0) 2Rz、-S (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-S (0) 2NRz1Rz2、-NRzlRz2, -NHCORz, -NHCO 芳基、-NHCO 杂芳基、-NHCONRzlRz2、-NHS(0)2RZ、-NHS(0)2 芳基、-NHS(0)2NH2、NO2、-CHO、-C(0) Rz、-C (0) OH、-C (0) ORz, -C (0) NRzlRz2 和-C (0) C (0) Rz,且其中 Rd 的任何芳基可任选被ー个或多个Ry基团取代；各个民独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基； Rf和艮各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或も和艮与它们连接的氮一起形成吡咯烷-ι-基、哌啶子基、哌嗪-ι-基、氮杂环丁烷-ι-基、吗啉代、或硫吗啉代；各个K独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基； 各个氏独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、CN、-ORz, -0芳基、-OC(O) Rz、-OC(O) NRzlRz2、SH、-SRz, -S 芳基、-S 杂芳基、-S_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH, -S (O)2Rz, -S(O)2 芳基、-S(O)2 杂芳基、-S(O)2NRzlRz2, -NRzlRz2, -NHCORz, -NH CO 芳基、-NHCO 杂芳基、-NHCO2Rz, -NHCONRzlRz2, -NHS (O)2Rz, -NHS(O)2 芳基、-NHS(0)2NH2、 NO2, -CHO, -C (0) Rz、-C (0) OH、-C (0) 0RZ、-C (0) NRziRz2 和-C (0) C (0) Rz,且其中 Ri 的任何芳基可任选被ー个或多个Ry基团取代；各个&独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基； Rk和Rm各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或も和Rm与它们连接的氮一起形成吡咯烷-ι-基、哌啶子基、哌嗪-ι-基、氮杂环丁烷-ι-基、吗啉代、或硫吗啉代；各个独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基； 各个艮独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、CN、-ORz, -0芳基、-OC(O) Rz、-OC(O) NRzlRz2、SH、-SRz, -S 芳基、-S 杂芳基、-S_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH, -S (O)2Rz, -S(O)2 芳基、-S(O)2 杂芳基、-S(O)2NRzlRz2, -NRzlRz2, -NHCORz, -NH CO 芳基、-NHCO 杂芳基、-NHCO2Rz, -NHCONRzlRz2, -NHS (O)2Rz, -NHS(O)2 芳基、-NHS(0)2NH2、 NO2, -CHO, -C (0) Rz、-C (0) OH、-C (0) 0RZ、-C (0) NRzlRz2 和-C (0) C (0) Rz,且其中 Rp 的任何芳基可任选被ー个或多个Ry基团取代；Rq和艮各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rtl和艮与它们连接的氮一起形成吡咯烷-ι-基、哌啶子基、哌嗪-ι-基、氮杂环丁烷-ι-基、吗啉代、或硫吗啉代环；各个Rs为独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz> OH、CN、-ORz, -0芳基、-OC(O) Rz、-OC(O)NRzlRz2、氧代、SH、SRz, -S 芳基、-S 杂芳基、-S_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S (0) 20H、-S (0) 2Rz、-S (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-S (0) 2NRz1Rz2、-NRzlRz2, -NHCORz, -NHCO 芳基、-NHCO 杂芳基、-NHCO2Rz, -NHCONRzlRz2, -NHS (0) 2RZ、-NHS (0) 2 芳基、-NHS (0) 2NH2、NO2、 =NORz, -CHO, -C (0) Rz, -C (0) OH、-C (0) 0RZ、-C (0) NRzlRz2 和-C (0) C (0)艮，其中艮的任何芳基可任选被ー个或多个Ry基团取代；各个艮独立地选自卤素、CN、OH、-NH2, -0低级烷基、-NH低级烷基、-C(O)NH低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、杂环和杂芳基，其中Rt的任何杂环可被一个或多个低级烷基取代；各个Ry独立地为卤素、芳基、Rz> OH、CN、ORz, -0芳基、-O杂芳基、-OC(O)Rz, -OC(O) NRzlRz2, SH、SRz, -S 芳基、-S 杂芳基、-S (0) Rz、-S (0)芳基、-S (0)杂芳基、-S (0) 20H、-S (0) 2 Rz> -OS (0) 2Rz、-S (0) 2 芳基、-OS (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-OS (0) 2 杂芳基、-S (0) 2nrz1Rz2、-Ν RzlRz2, -NHCORz, -NHCO 芳基、-NHCO 杂芳基、-NHCO2Rz, -NHCONRzlRz2, -NHS (0) 2RZ、-NHS (0) 2 芳基、-NHS(0)2NH2、NO2, CH0、-C (0) Rz, -C(O) OH、-C (0)0 、-C (0) NR21Rz2, -C(O)芳基、-OC(O) 芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、-C(O)C(O) Rz、芳基、杂环或杂芳基，其中Ry的任何芳基或杂芳基任选被ー个或多个卤素、(C1-C3)烷基、CF3> -O(C1-C6)烷基、CN、-OCH2CN, NR21Rz2, -NO2, -CHO, -0 芳基、-OCF3> _C(0)0Rz、-C(O) 0H、芳基、-NHCORz, -NHS(O)2Rz, -C(O) NRzlRz2, -NHCONRzlRz2, -NHCO 杂芳基、_NHC(0)0Rz、-(C2-C6)炔基、-S 芳基或杂芳基取代，其中杂芳基任选被(C1-C3)烷基取代，和其中Ry的任何杂环任选被ー个或多个民、-3(0)2民、-3(0)2芳基、-3(0)2杂芳基、-((0)民、-((0)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基取代， 其中芳基或杂芳基任选被ー个或多个卤素或(C1-C3)烷基取代；各个民独立地为低级烷基或低级环烷基，其中低级烷基或低级环烷基任选可被ー个或多个选自卤素、CN、OH、-NH2, -0低级烷基、-NH低级烷基、-C (0) NH低级烷基、-C (0) N(低级烷基)2、杂环、环烷基和杂芳基取代，其中杂环可被一个或多个低级烷基取代；和Rzl和Rz2各自独立地选自H、低级烷基、烯基、炔基、低级环烷基、杂环和杂芳基，其中低级烷基或低级环烷基可任选被ー个或多个Rt基团取代；或Rzl和民2与它们连接的氮一起形成环状氨基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中\为CR4。
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其为式Ia的化合物
5.权利要求1或权利要求2的化合物，其为式Λ的化合物
6.权利要求1或权利要求2的化合物，其为式Ic的化合物
7.权利要求ト5任何ー项的化合物，其中礼为H、杂芳基、杂环或-C(O)NRfRg；其中杂芳基任选被ー个或多个氏基团取代；和其中杂环任选被ー个或多个选自氏、氧代和=ΝΟΙζ的基团取代。
8.权利要求1-5任何ー项的化合物，其中R4为-C(0)NRfI g。
9.权利要求1-5任何ー项的化合物，其中R4为-CONH2。
10.权利要求1-5任何ー项的化合物，其中R4为H。
11.权利要求1-5任何ー项的化合物，其中R4为
12.权利要求1-2任何ー项的化合物，其中ん为N。
13.权利要求1-12任何ー项的化合物，其中A为NI 3。
14.权利要求1-6任何ー项的化合物，其中R3为H、CN、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、_C(=0)C(=0)NH低级烷基、-C0NRbR。、烷基、烯基、杂环、或杂芳基；其中民的任何芳基或杂芳基可任选被ー个或多个ル基团取代和其中民的任何烷基、 烯基、炔基、环烷基、杂环或低级烷基可任选被ー个或多个选自Rd、氧代和=NOIiz的基团取代；且R4为H、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、CN、OH、-ORe, -NRfRg, N3>-SH,-SRe,-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C (0)杂环、-C (0) ORh,-C (0) NRfRg、-C (=NRf) NRfRg、-NRfCORe、-NRfC (0) ORe、-MfS (0) 2Re、-N RfC0NRfRg,-0C (0) NRfRg、-S (0) Re,-S (0) NRfRg^-S (0) 2Re,-S (0) 20H、_S (0) 2NI fI g 或-C (=0) C (=0) NH低级烷基；其中R4的任何芳基或杂芳基可任选被ー个或多个氏基团取代和其中R4的任何烷基、低级烷基、环烷基、烯基、炔基或杂环可任选被ー个或多个选自も、氧代和=NORz的基团取代的化合物。
15.权利要求1-13任何ー项的化合物，其中R3为烷基或H。
16.权利要求1-13任何ー项的化合物，其中R3为CH3或H。
17.权利要求1-13任何ー项的化合物，其中R3为H。
18.权利要求1-5任何ー项的化合物，其中R3和R4与它们连接的原子一起形成5-员杂环或5-员杂芳基，其中5-员杂环任选被ー个或多个选自氧代或烷基的基团取代和其中 5-员杂芳基任选被-OR16或-NHR17取代。
19.权利要求1-5任何ー项的化合物，其中R3和R4—起为-N(R14)C(O)-、-C (O)N(R15)-、-C (OR16) =N-或-C (NHR17) =N-,其中R14为H或烷基和R15为H或烷基。
20.权利要求19的化合物，其中R4和R3一起为-N(R14) C (0) _ ；其中R14选自H或烷基。
21.权利要求19的化合物，其中-C(NHR17)=N-。
22.权利要求19的化合物，其中R4和R3—起为-C(O)N(R15)-；其中R15选自H或烷基。
23.权利要求1-12任何ー项的化合物，其中A缺失。
24.权利要求1-23任何ー项的化合物，其中R1为烷基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基或桥环基团；其中R1的任何芳基或杂芳基任选被ー个或多个Ra基团取代；和其中R1的任何烷基、环烷基、杂环或桥环基团任选被一个或多个选自民、氧代和=NOIiz的基团取代。
25.权利要求1-23任何ー项的化合物，其中R1为环烷基、芳基、杂环、杂芳基或桥环基团；其中R1的任何芳基或杂芳基任选被ー个或多个Ra基团取代；和其中R1的任何环烷基、 杂环或桥环基团任选被一个或多个选自民、氧代和=NOIiz的基团取代。
26.权利要求1-23任何ー项的化合物，其中R1为环烷基或桥环基团；其中R1的任何环烷基或桥环基团任选被一个或多个选自Ra、氧代和=NOIiz的基团取代。
27.权利要求1-23任何ー项的化合物，其中R1为桥环基团；其中R1的任何桥环基团任选被ー个或多个选自Ra、氧代和=NORz的基团取代。
28.权利要求1-23任何ー项的化合物，其中R1为桥连环烃；其中R1的任何桥连环烃任选被ー个或多个选自Ra、氧代和=NORz的基团取代。
29.权利要求1-23任何ー项的化合物，其中R1为氮杂桥连环烃；其中R1的任何桥连环烃任选被一个或多个选自Ra、氧代和=NOIiz的基团取代。
30.权利要求1-23任何ー项的化合物，其中R1为金刚烷基或8-氮杂ニ环[3.2. 1]辛基；其中金刚烷基或8-氮杂ニ环[3. 2. 1]辛基任选被ー个或多个选自Ra、氧代和=NORz的基团取代。
31.权利要求1-23任何ー项的化合物，其中R1为金刚烷基或8-氮杂ニ环[3.2. 1]辛基；其中金刚烷基或8-氮杂ニ环[3. 2. 1]辛基被ー个或多个-OH取代。
32.权利要求1-23任何ー项的化合物，其中R1为杂芳基；其中R1的任何杂芳基任选被一个或多个Ra基团取代。
33.权利要求32的化合物，其中杂芳基为吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基或噁ニ唑基；各自任选被ー个或多个Ra基团取代。
34.权利要求32的化合物，其中杂芳基为吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基或噁ニ唑基；各自被ー个或多个Ra基团取代。
35.权利要求34的化合物，其中各自被一个或多个艮基团取代的吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基或噁ニ唑基为
36.权利要求32的化合物，其中杂芳基为吡咯基或吡唑基；各自被一个或多个Ra基团取代。
37.权利要求36的化合物，其中各自被一个或多个Ra基团取代的吡咯基或吡唑基为
38.权利要求1-23任何ー项的化合物，其中R1为芳基；其中芳基任选被ー个或多个Ra 基团取代。
39.权利要求1-23任何ー项的化合物，其中R1为芳基；其中芳基被一个或多个Ra基团取代。
40.权利要求1-23任何ー项的化合物，其中R1为苯基；其中苯基被一个或多个Ra基团取代。
41.权利要求1-40任何ー项的化合物，其中Ra为杂环、(C1-C6)烷基、或(C3-C6)环烷
42.权利要求1-40任何ー项的化合物，其中Ra为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、哌啶基、吡咯烷基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、乙基或丙基。
43.权利要求41或权利要求42的化合物，其中Ra被ー个或多个Ry基团取代。
44.权利要求1-40任何ー项的化合物，其中Ra为烷基、环烷基、杂环或-C(O)NRzlRz2；其中Ra的任何杂环、烷基或环烷基任选被ー个或多个选自Ry、氧代、=NORz, =NOH和=CRz3Rz4的基团取代。
45.权利要求1-40任何ー项的化合物，其中Ra为烷基、环烷基、杂环或-NRzlRz2；其中Ra 的任何杂环、烷基或环烷基任选被ー个或多个Ry基团取代。
46.权利要求1-40任何ー项的化合物，其中Ra为乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、哌啶基、吡咯烷基或-NRzlRz2;其中乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、哌啶基或吡咯烷基各自任选被ー个或多个Ry基团取代。
47.权利要求1-40任何ー项的化合物，其中Ra为乙基、丙基、环丁基、环戊基、环己基、 氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基；其各自被一个或多个Ry基团取代。
48.权利要求1-40任何ー项的化合物，其中Ra为
49.权利要求1-40任何ー项的化合物，其中其中各个Ra为独立地选自杂芳基、杂环、烷基、OH、CN、-0 、-0 杂环、-0 杂芳基、-S (0) 2NRz1Rz2、-C (0) Rz,-C (0) NRzlRz2、-C (0)杂环和-C (0) 杂芳基；其中Ra的任何杂芳基、"O杂芳基或-C(O)杂芳基任选被ー个或多个Ry基团取代； 和其中Ra的任何杂环、-0杂环、烷基或-C(O)杂环任选被ー个或多个Ry、氧代、=N0Rz、=NOH 和=CRz3Rz4的基团取代。
50.权利要求1-40和权利要求43-49的任何ー项的化合物，其中各个Ry独立地为Rz、 OH、CN、ORz, -0 杂芳基、-OC (0) Rz、-S (0) 2RZ、-OS (0) 2RZ、-S (0) 2 芳基、-OS (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-OS(O)2杂芳基、-C(O)Rz, -C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、 芳基、杂环或杂芳基；其中Ry的任何芳基或杂芳基任选被ー个或多个卤素、(C1-C3)烷基、 CF3> -0 (C1-C3)烷基、CN、-OCH2CN, NRzlRz2, -NO2, -CHO, -0 芳基、-0CF3、-C (0) ORz, -C (0) OH、芳基、-NHCORz、-NHS (0) 2RZ、-C (0) NRzlRz2、-NHCONRzlRz2、-NHCO 杂芳基、-NHC (0) ORz、- (C2-C6)炔基、-S芳基或杂芳基取代，其中杂芳基任选被(C1-C3)烷基取代，和其中Ry的任何杂环任选被ー个或多个 Rz>"S (0) 2Rz、-S (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-C (0) Rz、-C (0)芳基、-C (0)杂芳基或杂芳基取代，其中芳基或杂芳基任选被ー个或多个卤素或(C1-C3)烷基取代。
51.权利要求1-40和权利要求43-49的任何ー项的化合物，其中各个Ry独立地为Rz、 OH、CN、-0RZ, -S(O)2Rz> -C(O)ORz、杂环或芳基；其中Ry的任何芳基任选被ー个或多个卤素、 OH、SH、Rz、_0RZ、-SRz,CN、-NRzlRz2、-NO2、-CHO、-0 芳基、-0 杂芳基、-C(0)Rz、-C(0)ORz,-C(0) OH、-NHCORz、-NHS (0) 2RZ、-NHS (0) 2 芳基、-C (0) NRzlRz2、-NHCONRzlRz2、-NHCO 杂芳基、-NHCO 芳基、-NHC (O)ORz,-(C2-C6)炔基、-S (0) 、-S (O)2Rz、-S(O)芳基、-S (0) 2 芳基、-S (0) 2NRzlRz2、_S 芳基、"S杂芳基、芳基或杂芳基取代；其中-0芳基、-0杂芳基、-NHS(O)2芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO芳基、-S (0)芳基、-S (0) 2芳基、-S芳基、-S杂芳基、芳基或杂芳基任选被ー个或多个选自卤素、CN、-CF3、NO2和(C1-C3)烷基的基团取代；且其中Ry的任何杂环任选被ー个或多个选自卤素、CN、NO2、氧代、OH、SH、Rz、-ORz、-S (0) 2RZ、-S (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-C (0) Rz、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基取代；其中-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基任选被ー个或多个选自卤素、CN、-CF3、N02和(C1-C3)烷基的基团取代。
52.权利要求1-40和权利要求43-49的任何ー项的化合物，其中各个Ry独立地为Rz、 OH、CN、-ORz, -S(O)2Rz> -C(O)ORz或芳基；其中Ry的任何芳基任选被ー个或多个卤素、0H、 SH、Rz、-ORz, -SRz, CN、-NRzlRz2, -NO2, -CHO, -0 芳基、-0 杂芳基、-C(O) Rz、-C(O) ORz, -C(O) OH、-NHCORz、-NHS (0) 2RZ、-NHS (0) 2 芳基、-C (0) NRzlRz2、-NHCONRzlRz2、-NHCO 杂芳基、-NHCO 芳基、-NHC (O)ORz、-(C2-C6)炔基、-S (O)Rz、-S (O)2Rz、-S(O)芳基、-S (0) 2 芳基、-S (0) 2NRzlRz2、_S 芳基、"S杂芳基、芳基或杂芳基取代。
53.权利要求1-40和权利要求43-49的任何ー项的化合物，其中各个Ry独立地为Rz、 0H,CN,-0Rz,S(0)2Rz>-C(0)0Rz或芳基；其中Ry的任何芳基任选被ー个或多个OH取代。
54.权利要求1-40和权利要求43-53的任何ー项的化合物，其中各个民独立地为低级烷基或环烷基；其中民的任何低级烷基任选被ー个或多个选自卤素、CN和OH的基团取代， 和其中Rz的任何环烷基任选被ー个或多个选自卤素、CN和OH的基团取代。
55.权利要求1-40和权利要求43-53的任何ー项的化合物，其中各个民独立地为低级烷基或环烷基；其中艮的任何低级烷基任选被ー个或多个选自CN和OH的基团取代，和其中Rz的任何环烷基任选被ー个或多个选自CN和OH的基团取代。
56.权利要求1-40任何ー项的化合物，其中Ra为
57.权利要求1-40任何ー项的化合物，其中Ra为
58.权利要求1-40任何一项的化合物，其中Ra为:
59.权利要求1-40任何ー项的化合物，其中Ra为
60.权利要求59的化合物，其中各个民独立为Rz、CN、0RZ、-0杂芳基、-OC (0)Rz、-S (0) 2Rz, -OS (0) 2Rz, -S (0) 2 芳基、-OS (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-OS (0) 2 杂芳基、-C (0) Rz、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、或杂芳基，其中Ry的任何芳基或杂芳基任选被ー个或多个卤素或(C1-C3)烷基取代。
61.权利要求43的化合物，其中各个Ry独立为0H、CN、-C02Rz、芳基或杂芳基，其中Ry的任何芳基或杂芳基任选被ー个或多个卤素、(C1-C3)烷基、CFp-O(C1-C3)烷基、CN、-OCH2CN、 NRzlRz2, -NO2, -CHO, -0 芳基、-OCF3> _C(0)0Rz、-C(O) OH、芳基、-NHCORz, -NHS(O)2Rz, -C(O) NRzlRz2、-NHCONRzlRz2、-NHCO 杂芳基、-NHC(0)ORz,-(C2-C6)炔基、-S 芳基或杂芳基取代，其中杂芳基任选(C1-C3)烷基取代。
62.权利要求1-40任何ー项的化合物，其中Ra为
63.
64.
65.
66.
67.权利要求1-23任何一项的化合物，其中R1为
68.权利要求1-23任何一项的化合物，其中R1为
69.权利要求1-23任何ー项的化合物，其中R1为
70.权利要求1-3任何ー项的化合物，其中も为CI 5。
71.权利要求70的化合物，其中も为H。
72.权利要求1-3任何ー项的化合物，其中も为N。
73.权利要求1-2任何ー项的化合物，其为下式的化合物
74.权利要求1-2任何ー项的化合物，其中R6>R7> R8> R9> R10、R12、和R13各自为H且R11为烷基。
75.权利要求1-73任何ー项的化合物，其中も为H。
76.权利要求1-73任何ー项的化合物，其中も为H或CONRJ^。
77.权利要求1-73任何ー项的化合物，其中も为H或C0NH2。
78.权利要求1-77任何ー项的化合物，其中η为0。
79.权利要求1的化合物，其为
80.权利要求1的化合物，其为或其盐。
81.权利要求1的化合物，其为4- (1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪；4-(1-(1-乙氧基乙基)-IH-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪； 3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈； (R) -3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈； (S) -3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈； 3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酷；2-(3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)氧杂环丁烷_3_基)乙腈；3-(4-(7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-环己基丙腈； 2- (1-(4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)乙腈；2-(3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-1_ (乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；4-苯基-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪；3-(4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-4-环戊基丁腈； 3-(4-(7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-4-环己基丁腈； 3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈； 3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-环丁基丙腈； 2-(1- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环丁基)乙腈；2-(1-(4-(7Η-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环己基)乙腈；3-(4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-4-环丙基丁腈； (R)-3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-c]哒嗪_4_基)-IH-吡唑-1-基)-3-环己基丙腈； (S) -3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-4-环戊基丁腈； Φ)-3-(4-(7Η-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷甲腈；(Z)-3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-c]哒嗪_4_基)-IH-吡唑-1-基)-3_(氰基甲基)环丁烷甲腈；(R) -3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)~3~环戊基丙-1-醇； (R) -4- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-4-环戊基丁腈； 2-(7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)苯胺；4-(1H-吡咯-3-基)-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪；(R) -3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3-苯基丙腈； (R) -3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- (3-羟基苯基)； 4-羟基-7H-吡咯并[2，3-d] [1，2，3]三嗪-5-甲酰胺； 2-(4-(7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊烷甲腈； (2-(4-(7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)甲醇；2-(2-(4-(7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)乙腈；或3-(4-甲基-3-(甲基(6-氧代-6，7-ニ氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基) 哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；或其盐。
82.权利要求1的化合物，其为(1R，2S)-2_G-(7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊烷甲腈； (1S，2S)-2-(4-(7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊烷甲腈； (1S，2R)-2-(4-(7H-吡咯并[2，3_c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊烷甲腈； (1R，2R)-2-(4-(7H-吡咯并[2，3_c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊烷甲腈； ((1S，2S)-2-(4-(7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)甲醇 ((1R，2S)-2-(4-(7H-吡咯并[2，3_c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)甲醇 ((1R，2R)-2-(4-(7H-吡咯并[2，3_c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)甲醇 ((1S，2R)-2-(4-(7H-吡咯并[2，3_c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)甲醇 2- (2- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)乙腈； 2-((1R，2S)-2-(4-(7H-吡咯并[2，3_c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)乙2-((1S，2S)-2-(4-(7H-吡咯并[2，3_c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)乙2-((1S，2R)-2-(4-(7H-吡咯并[2，3_c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)乙2-((1R，2R)-2-(4-(7H-吡咯并[2，3_c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)乙主目 ΠΗ"主目 ΠΗ"(S) -3-(4-(R) -3-(4-(S) -3-(4-(R) -3-(4-(R)-3- (4-(S) -3-(4-(R) -3-(4-(S) -3-(4-(R) -3-(4-(S) -3-(4-3-(4-(7H-(S) -3-(4-4-(4-(7H-(S)-4- (4-3-(4-(7H-(S) -3-(4-3-(4-(7H-(S) -3-(4-3-(4-(7H-(S) -3-(4-(7H-吡咯并[2， (7H-吡咯并[2， (7H-吡咯并[2， (7H-吡咯并[2， (7H-吡咯并[2， (7H-吡咯并[2， (7H-吡咯并[2， (7H-吡咯并[2， (7H-吡咯并[2， (7H-吡咯并[2， 吡咯并[2，3-c] (7H-吡咯并[2， 吡咯并[2，3-c] (7H-吡咯并[2， 吡咯并[2，3-c] (7H-吡咯并[2， 吡咯并[2，3-c] (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)_ 3-c]哒嗪-4-基)_ 3-c]哒嗪-4-基)_ 3-c]哒嗪-4-基)_ 3-c]哒嗪-4-基)_ 3-c]哒嗪-4-基)_ 3-c]哒嗪-4-基)_ 3-c]哒嗪-4-基)_ 3-c]哒嗪-4-基)_ 3-c]哒嗪-4-基)_ 哒嗪-4-基)-IH- ロ 3-c]哒嗪-4-基)_ 哒嗪-4-基)-IH-ロ 3-c]哒嗪-4-基)_ 哒嗪-4-基)-IH-ロ 3-c]哒嗪-4-基)_ 哒嗪-4-基)-IH-ロ 3-c]哒嗪-4-基)_吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH- ロ (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)_H-吡唑-1-基)-3-环己基丙腈 H-吡唑-1-基)-4-环戊基丁腈 H-吡唑-1-基)-4-环己基丁腈 H-吡唑-1-基)-4-环己基丁腈 H-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈 H-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈 H-吡唑-1-基)-3-环丁基丙腈 H-吡唑-1-基)-3-环丁基丙腈 H-吡唑-1-基)-4-环丙基丁腈 H-吡唑-1-基)-4-环丙基丁腈匕唑-1-基)-3-环戊基丙-1-醇 H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙-1-醇； ヒ唑-1-基)-4-环戊基丁腈； H-吡唑-1-基)-4-环戊基丁腈； ヒ唑-1-基)-3-苯基丙腈； H-吡唑-1-基)-3-苯基丙腈； ヒ唑-1-基)-3-(3-羟基苯基)丙腈； H-吡唑-1-基)-3-(3-羟基苯基)丙ヒ唑-1-基)-3-(2-羟基苯基)丙腈； H-吡唑-1-基)-3-(2-羟基苯基)丙腈；(R) -3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- (2-羟基苯基)丙腈；3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- (4-羟基苯基)丙腈； (S) -3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- (4-羟基苯基)丙腈；(R) -3- (4- (7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)-3- (4-羟基苯基)丙腈；2-((1S，2S)-2-(4-(7H-吡咯并[2，3_c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)乙腈；2-((1R，2S)-2-(4-(7H-吡咯并[2, 3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)乙腈；2-((1S，2R)-2-(4-(7H-吡咯并[2, 3-c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)乙月青；或2-((1R，2R)-2-(4-(7H-吡咯并[2，3_c]哒嗪-4-基)-IH-吡唑-1-基)环戊基)乙腈；或其盐。
83.药物组合物，其包含权利要求1-82任何一项所述的化合物，或式I的化合物，其中A为CR2R3、NR3、 或S ；或当R1不为H时，A也可以缺失； X1 为 N 或 CR4 ； X2为N或( ；Y 为 CR6R7、C=O 或 C=S、且 Z 为( , NR10, 0、S、C=O, C=S ； 或 Y 为 0、S 或 NR11,且 Z 为 CR12R13、C=O 或 C=S ； 或当X1为N或CR4且X2为N吋，Y为CR6且Z为( ；以一表示的键为单键；或当X1为N或CR4、X2为N、Y为CR6且Z为( 吋，以一表示的键为双键； η为 或1 ；R1为H、卤素、烷基、环烷基、杂环、杂芳基、芳基或桥环基团；其中R1的任何芳基或杂芳基任选被ー个或多个民基团取代；和其中R1的任何烷基、环烷基、杂环或桥环基团任选被 ー个或多个选自Ra、氧代和=NORz的基团取代；或当A为( 或缺失吋，R1为卤素；或A为 CR2R3、NR3或缺失，R1为-0烷基；其中-0烷基任选被ー个或多个选自Ra、氧代和=NORz的基团取代；R2为H、烷基或环烷基；R3 为 H、CN、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、_C(=0) C(=0)NH低级烷基、_C0NRbR。、烷基、烯基、杂环、杂芳基或芳基；其中R3的任何芳基、-C(O) 芳基或杂芳基任选被ー个或多个ル基团取代；和其中民的任何烷基、烯基、杂环、-C(O) 烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基或_C(=0)C(=0)NH低级烷基任选被ー个或多个选自ル、氧代和=NOIiz的基团取代；和R4为H、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、NO2, CN、OH、-ORe, -NRfRg, N3> _SH、-SRe, -C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C (0)环烷基、-C (0)芳基、-C (0)杂芳基、-C (0)杂环、-C (0) ORh, -C (0) NRfRg, -C (=NRf) NRfR 、-NRfCORe, -NRfC (0) ORe, -NRfS (O)2Re, -NRfCONRfR , -OC (0) NRfRg, -S(0)Re、-S(O)NRfR g、-S(O)2Re、-S(O)2OH, -S(O)2NRfIig 或-C(=0)C(=0)NH 低级烷基；其中 R4 的任何芳基、杂芳基、-C(O)芳基或-C(O)杂芳基任选被ー个或多个氏基团取代，和其中R4的任何烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环或-C (=0) C (=0) NH低级烷基任选被ー个或多个选自氏、氧代和=NORz的基团取代；或R3和R4与它们连接的原子一起形成5-员杂环或5-员杂芳基；其中5-员杂环任选被一个或多个选自氧代或烷基的基团取代；和其中5-员杂芳基任选被-OR16或-NHR17取代； R5为H、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、NO2、CN、-OH、-ORj, -NRkRm, N3> SH、-SRj, -C (0) Rn, -C (0) ORn, -C (0) NRkRm, -C (=NRk) NRkRm, -NRkCORj, -NRkC (0) ORj, -NRkS (0 )2Rj> -NRkCONRkRm, -OC (0) NRkRm, -S (0) R」、-S (0) NRkRm, -S (0) 2R」、-S (0) 20H、或-S (0) 2NRkRm ；其中も的任何芳基或杂芳基任选被ー个或多个&基团取代；和其中も的任何烷基、环烷基、 烯基、炔基或杂环任选被ー个或多个选自&、氧代和=NOIiz的基团取代；R6 为 H、OH、-CN、NO2, CO2Rq, -C (0) Rq, -NRqCORq, -NRqRr,卤素、低级烷基、CONRqRr 或烯基； 其中低级烷基或烯基任选被ー个或多个民基团取代；R7为H、OH、NO2, CO2H, -NRqRr,卤素或低级烷基；其低级烷基任选被ー个或多个Rs基团取代；R8 为 H、OH、-CN、NO2, CO2Rq, -C (0) Rq, -NRqCORq, -NRqRr,卤素、低级烷基、CONRqRr 或烯基； 其中低级烷基或烯基任选被ー个或多个民基团取代；R9为H、OH、NO2, CO2H, -NRqRr,卤素或低级烷基；其低级烷基任选被ー个或多个Rs基团取代；R10为H或烷基； R11为H或烷基； R12为H或烷基； R13为H或烷基； R16为H或烷基；R17为H、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C (0)杂环、或-C (=0) C (=0) NHR18 ；R18为低级烷基或环烷基；其中低级烷基或环烷基任选被ー个或多个-0低级烷基取代；各个Ra独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、烷基、烯基、炔基、环烷基、0H、CN、-0Rz、-0 芳基、-0 杂环、-0 杂芳基、-OC(O) Rz、-OC(O)NRzlRz2、SH、-SRz, -S 芳基、-S 杂芳基、-S(O) Rz> -S (0)芳基、-S (0)杂芳基、-S (0) 20H、-S (0) 2RZ、-S (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-S (0) 2NRz1Rz 2、-NRzlRz2、-NHCORz、-NHCO 芳基、-NHCO 杂芳基、-NHCO2Ii2、-NHCONRzlRz2、-NHS (0) 2R2、-NHS (0) 2 芳基、-NHS (0) 2NH2、N02、-CHO, -C (0) Rz、-C (0) OH、-C (0) 0RZ、-C (0) NRzlRz2, -C (0)杂环、-C (0) 芳基、-C (0)杂芳基和-C (0) C (0) Rz ；其中Ra的任何芳基、杂芳基、-0芳基、-0杂芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S (0)芳基、-S (0)杂芳基、-S (0) 2芳基、-S (0) 2杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO 杂芳基、-NHS(O)2芳基、-C(O)芳基或-C(O)杂芳基任选被ー个或多个Ry基团取代；和其中Ra的任何杂环、-0杂环、烷基、烯基、炔基、环烷基或-C(O)杂环任选被ー个或多个选自Ry、 氧代、=NORz, = NOH和=CRz3Rz4的基团取代；Rb和! 。各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基；或Rb和R。与它们连接的氮一起形成吡咯烷-ι-基、哌啶子基、哌嗪-ι-基、氮杂环丁烷-ι-基、吗啉代、 或硫吗啉代；各个ル独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、CN、-ORz, -0芳基、-OC(O) Rz、-OC(O) NRzlRz2、SH、SRz, -S 芳基、-S 杂芳基、-S_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S (0) 20H、-S (0) 2R2, -S (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-S (0) 2NRz1Rz2, -NRzlRz2、-NHCORz、-NHCO 芳基、-NHCO 杂芳基、-NHCONRzlRz2、-NHS(0)2RZ、-NHS(0)2 芳基、-NHS(0)2NH2、NO2、-CHO、-C(0) Rz、-C(O) OH、-C(O)ORz, -C(O)NRzlRz2 和-C(O)C(O)Rz ；其中 Rd 的任何芳基、杂芳基、杂环、_0 芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基或-NHS (0) 2芳基任选被ー个或多个Ry基团取代； 各个民独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基； Rf和艮各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基；或も和艮与它们连接的氮一起形成吡咯烷-ι-基、哌啶子基、哌嗪-ι-基、氮杂环丁烷-ι-基、吗啉代、 或硫吗啉代；各个K独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基； 各个氏独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、CN、-ORz, -0芳基、-OC(O) Rz、-OC(O) NRzlRz2、SH、-SRz, -S 芳基、-S 杂芳基、-S_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH, -S (O)2Rz, -S(O)2 芳基、-S(O)2 杂芳基、-S(O)2NRzlRz2, -NRzlRz2, -NHCORz, -NH CO 芳基、-NHCO 杂芳基、-NHCO2Rz, -NHCONRzlRz2, -NHS (O)2Rz, -NHS(O)2 芳基、-NHS(0)2NH2、 NO2, -CHO, -C(O) Rz, -C(O) OH、-C(O) OR2, -C(O)NRzlRz2 和-C(O)C(O) Rz ；其中 Ri 的任何芳基、 杂芳基、杂环、-0芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2芳基、-S(O)2 杂芳基、-NHCO芳基或-NHCO杂芳基任选被ー个或多个Ry基团取代； 各个&独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基； Rk和Rm各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基；或も和Rm与它们连接的氮一起形成吡咯烷-ι-基、哌啶子基、哌嗪-ι-基、氮杂环丁烷-ι-基、吗啉代、 或硫吗啉代；各个独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基； 各个艮独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、CN、-0RZ, -0芳基、-OC(O) Rz、-OC(O) NRzlRz2、SH、-SRz, -S 芳基、-S 杂芳基、-S_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2OH, -S (O)2Rz, -S(O)2 芳基、-S(O)2 杂芳基、-S(0)2NRzlRz2、-NRzlRz2, -NHCORz, -NH CO 芳基、-NHCO 杂芳基、-NHCO2Rz, -NHCONRzlRz2, -NHS (O)2Rz, -NHS(O)2 芳基、-NHS(0)2NH2、 NO2, -CHO, -C(0) Rz、-C(0) 0H、-C(0) 0RZ、-C(0)NRzlRz2 和-C(0) C(0) Rz ；其中 Rp 的任何芳基、 杂芳基、杂环、-0芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2芳基、-S(O)2 杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基或-NHS (0) 2芳基任选被ー个或多个Ry基团取代；Rq和艮各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或Rtl和艮与它们连接的氮一起形成吡咯烷-ι-基、哌啶子基、哌嗪-ι-基、氮杂环丁烷-ι-基、吗啉代、或硫吗啉代环；各个Rs独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、Rz、OH、CN、-ORz, -0芳基、-OC(O) Rz、-OC(O)NRzlRz2、氧代、SH、SRz, -S 芳基、-S 杂芳基、-S_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S (0) 20H、-S (0) 2Rz、-S (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-S (0) 2NRz1Rz2、-NRzlRz2, -NHCORz, -NHCO 芳基、-NHCO 杂芳基、-NHCO2Rz, -NHCONRzlRz2, -NHS (0) 2RZ、-NHS (0) 2 芳基、-NHS (0) 2NH2、NO2、 =N0Rz、-CH0、-C(0) 、-C(0)0H、-C(0)0Rz、-C(O)NRzlRz2 和-C(O)C(O) Rz ；其中 Rs 的任何芳基、 杂芳基、杂环、-0芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)2芳基、-S(O)2 杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基或-NHS (0) 2芳基任选被ー个或多个Ry基团取代；各个艮独立地选自卤素、CF3> -OCF3> CN、OH、-NH2, -0低级烷基、-O芳基、-NH低级烷基、-N (低级烷基)2、-C (0) NH低级烷基、-C (0) N (低级烷基)2、芳基、杂环和杂芳基；其中Rt 的任何芳基、-ο芳基、杂芳基或杂环任选被ー个或多个选自芳基和烷基的基团取代；和其中Rt的任何-0低级烷基、-NH低级烷基、N(低级烷基)2、-C (0) NH低级烷基或-C (0) N(低级烷基)2任选被ー个或多个NH2基团取代；各个Ry独立地为卤素、Rz、OH、CN、-ORz, -0芳基、-0杂芳基、-OC (0) Rz、、-OC (0) ORz, -OC (0) NRzlRz2, SH、SRz, -S 芳基、-S 杂芳基、-S (0) Rz、-S (0)芳基、-S (0)杂芳基、-S (0) 20H、-S (0) 2Rz、-S (0) 20Rz、-S (0) 20 芳基、-OS (0) 2Rz、-S (0) 2 芳基、-OS (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-OS(O)2 杂芳基、-S (O)2NRzlRz2, -NRzlRz2, -NHCORz, -NHCO 芳基、-NHCO 杂芳基、-NHCO2Rz 、-NHCONRzlRz2, -NHS (0) 2RZ、-NHS (0) 2 芳基、-NHS (0) 2NH2、NO2, CH0、-C (0) Rz、-C (0) OH、-C (0) 0RZ、-C (0) 0 芳基、-C (0) NRzlRz2, -C (0)芳基、-OC (0)芳基、-C (0)杂芳基、-OC (0)杂芳基、-C(O)C(O)Rz, -C (=NCN) NH2、芳基、杂环或杂芳基；其中Ry的任何-0芳基、-0杂芳基、-S 芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S (O)2O芳基、-S (O)2芳基、-OS (O)2芳基、-S (O)2 杂芳基、-OS (0) 2杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHS (0) 2芳基、-C (0) 0芳基、-C (0)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、芳基或杂芳基任选被ー个或多个卤素、0H、 SH、Rz、-ORz, -SRz, CN、-NRzlRz2, -NO2, -CHO, -0 芳基、-0 杂芳基、-C(O) Rz、-C(O) ORz, -C(O) OH、-NHCORz、-NHS (0) 2RZ、-NHS (0) 2 芳基、-C (0) NRzlRz2、-NHCONRzlRz2、-NHCO 杂芳基、-NHCO 芳基、-NHC (O)ORz、-(C2-C6)炔基、-S (O)Rz、-S (O)2Rz、-S(O)芳基、-S (0) 2 芳基、-S (0) 2NRzlRz2、_S 芳基、"S杂芳基、芳基或杂芳基取代；其中-0芳基、-0杂芳基、-NHS(O)2芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO芳基、-S (0)芳基、-S (0) 2芳基、-S芳基、-S杂芳基、芳基或杂芳基任选被ー个或多个选自卤素、CN、-CF3、NO2和(C1-C3)烷基的基团取代；和其中Ry的任何杂环任选被ー个或多个选自卤素、CN、NO2、氧代、OH、SH、Rz、-ORz、-S (0) 2RZ、-S (0) 2 芳基、-S (0) 2 杂芳基、-C (0) Rz、_C(0)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基的基团取代；其中-S (O)2芳基、-S (O)2杂芳基、-C(O) 芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基任选被ー个或多个选自卤素、CN、-CF3、N02和(C1-C3)烷基的基团取代；各个民独立地为低级烷基或环烷基；其中民的任何低级烷基任选被ー个或多个选自卤素、CN、-SCN、OH、-NH2、-0低级烷基、-NH低级烷基、-N (低级烷基)2、-C (0) NH低级烷基、-C (0) N(低级烷基)2、_C(0)低级烷基、杂环、环烷基、芳基、杂芳基、マ(0)2芳基、-S(O)芳基、-S芳基、-S杂芳基、-0芳基和-0杂芳基的基团取代，其中芳基、杂环、杂芳基、-S (0) 2芳基、-S (0) 芳基、-S芳基、-S杂芳基、-0芳基或-0杂芳基任选被ー个或多个低级烷基、CN、-CKC1 一 C6)烷基、NH2、-NH杂芳基或-NHS (O)2 (C1-C6)烷基取代；和其中Rz的任何环烷基任选被ー个或多个选自(C1-C6)烷基、卤素、CN、OH、-NH2, -0低级烷基、-NH低级烷基、-C(O)NH低级烷基、-C(O)N(低级烷基)2、杂环、环烷基、芳基和杂芳基的基团取代，其中芳基、杂环或杂芳基可被一个或多个低级烷基取代；和其中(C1-C6)烷基任选被0H、NHC(0)芳基或-O(C1-C6)烷基取代；Rzl和Rz2各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、低级环烷基、芳基、杂环和杂芳基；其中 Rzl或Rz2的任何烷基、烯基或炔基任选被ー个或多个民或基团取代；和其中Rzl或Rz2的任何低级环烷基、芳基、杂环或杂芳基任选被ー个或多个选自民或(C1-C6)烷基的基团取代； 或Rzl和Rz2与它们连接的氮一起形成环状氨基；其中环状氨基任选被ー个或多个选自Rt、 氧代和烷基的基团取代；和Rz3和Rz4各自独立地选自H和CN ；或Rz3和Rz4与它们连接的原子一起形成环烷基；或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
84.权利要求1-83任何一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于医学治疗。
85.治疗哺乳动物中与病理性JAK活化有关的疾病或病症的方法，其包括给所述哺乳动物施用权利要求1-83任何一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
86.权利要求1-83任何一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于用于预防或治疗与病理性JAK活化有关的疾病或病症。
87.权利要求1-83任何一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物中与病理性JAK活化有关的疾病或病症的药物中的用途。
88.任何一项的权利要求85-87，其中所述与病理性JAK活化有关的疾病或病症为癌症。
89.任何一项的权利要求85-87，其中所述与病理性JAK活化有关的疾病或病症为血液恶性肿瘤或其他恶性肿瘤。
90.抑制哺乳动物中免疫应答的方法，其包括给所述哺乳动物施用权利要求1-83任何一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
91.权利要求1-83任何一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于用于预防性或治疗性抑制免疫应答。
92.权利要求1-83任何一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制哺乳动物中免疫应答的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其盐。本发明也提供包含式(I)化合物的药物组合物、制备式(I)化合物的方法、用于制备式I化合物的中间体、和应用式(I)化合物抑制免疫应答或治疗癌症或血液恶性肿瘤的治疗方法。
文档编号C07D487/04GK102574863SQ201080047885
公开日2012年7月11日 申请日期2010年8月27日 优先权日2009年8月27日
发明者P.L.科蒂安, V.S.库马, Y.S.巴布, 吴明万, 林赐兴 申请人:拜奥克里斯特制药公司