专利名称：外用组合物及其制备方法
外用组合物及其制备方法本发明涉及一种外用组合物,其含有传明酸酯(tranexamate)的生理上可接受的盐作为活性成分，并涉及其制备方法。本发明还涉及这种盐的细颗粒，以及包含该细颗粒的化妆品组合物。传明酸酯的皮肤美白活性是已知的，并且已将其用作外用组合物(例如药物、准药物(quasi-drugs)和化妆品)中的皮肤美白成分。例如日本专利公开No. 04-46144 (专利文件I)公开了一种外用的抗色素沉着剂，其活性成分是传明酸酯。日本专利公开No. 2003-306419(专利文件2)举例说明了传明酸及其衍生物作为皮肤美白成分可与辅酶QlO—起使用。日本专利公开No. 2004-107262(专利文件3)举例说明了传明酸十六烷基酯作为油溶性皮肤美白成分与L-抗坏血酸四支链脂肪酸酯衍生物一起使用。
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但是，问题在于传明酸酯难溶于水或油，并且很难在长时期内在组合物中形成其稳定的混合物，并且对于成功的制剂来说，仍未实现制剂的溶解性和稳定性的改善。日本专利公开No.2002-234836(专利文件4)公开了一种以传明酸酯作为活性成分的用于皮肤的抗应激(anti-stress)外用制剂。其公开了一种使用大量的油组分例如橄榄油来溶解传明酸酯的方法。然而，由于使用了大量的油组分，通过这种方法得到的制剂形式仅限于霜剂或乳状洗液。此外，获得的外用制剂既油又粘，因而使用感觉不佳。此外，日本专利公开No. 2006-306744(专利文件5)公开了一种用于皮肤的外用制齐U，其使用了传明酸酯或它的盐以及硅油。该专利教导，通过传明酸酯或它的盐与硅油的组合，能够增强传明酸酯或它的盐在组合物中的溶解性，并且传明酸酯的活性可以持续更长时间。尽管已知硅油作为油组分带来较少的使用厚重感，但是由于必须使用大量的硅油来溶解传明酸酯，所以用于皮肤的外用制剂的制剂形式的选择范围很窄。[发明概述]在这种情况下，需要提供一种包含传明酸酯的制剂，该制剂抑制粘或油的感觉，并提供清爽和舒适的使用感觉。而且，需要提供一种包含传明酸酯的制剂，该制剂允许选择大范围的制剂形式。本发明人进行了深入研究以解决这些问题，从而通过将组合物中传明酸酯的盐以细颗粒状态分散而不是将传明酸酯溶解在组合物中，成功地将衍生自传明酸酯的活性成分稳定地保持在组合物中。此外，本发明人还发现，通过在组合物中传明酸酯的盐与水溶性聚合物的组合可以更稳定地将传明酸酯的盐分散，该水溶性聚合物选自非离子型聚合物和阳离子聚合物，从而完成本发明。S卩，本发明提供了一种制备外用组合物的方法，其中传明酸酯盐被稳定地分散，以及稳定通过该方法获得的传明酸酯盐的细颗粒，如后文详述。而且，本发明提供了一种包含传明酸酯盐的组合物，其中该盐以细颗粒状态分散，以及提供通过将该组合物局部应用于皮肤来抑制皮肤色素沉着过度和/或美白皮肤和减少老年斑或色素斑的美容方法。
因此，本发明的第一目标是制备外用组合物的方法，该方法包括如下步骤(a)在溶剂中溶解传明酸酯的生理上可接受的盐，(b)在所得溶液中加入至少一种盐析剂，以使所述盐作为细颗粒状态的晶体沉淀，细颗粒的平均粒度为O. 01 μ m到100 μ m,并且(c)将沉淀的盐分散于外用组合物中。本发明的第二目标是通过上述方法得到的外用组合物。本发明的第三目标是上述外用组合物的美容用途，用于抑制皮肤色素沉着和/或美白皮肤或用于减少老年斑或色素斑。本发明的第四目标是一种用于抑制皮肤色素沉着和/或美白皮肤或用于减少老年斑或色素斑的美容方法，该方法包括将上述外用组合物局部应用于皮肤。 本发明还涉及可通过包括如下步骤的方法获得的传明酸酯的生理上可接受的盐的细颗粒a)将传明酸酯的生理上可接受的盐溶解于溶剂中；并且b)在得到的溶液中加入至少一种盐析剂，以便沉淀细颗粒状态的盐的晶体，其平均粒度为O. 01 μ m到100 μ m。本发明还涉及含有所述细颗粒的化妆品组合物。下面将更详细描述本发明的外用组合物及其制备方法。本发明的外用组合物包含传明酸酯的生理上可接受的盐(下文中也称为“传明酸酯盐”)作为活性成分，在该组合物中这种盐以细颗粒状态分散。由于本发明的外用组合物包含以细颗粒状态分散于组合物中的传明酸酯盐，因此，由环境变化引起的活性成分的晶体生长几乎不会发生，并且活性成分可以长时间保持稳定地分散在组合物中。根据本发明的优选方面，本发明的外用组合物可以在长时间内表现皮肤美白活性。“细颗粒状态”的表达在此指的是颗粒微小到使得它们在组合物中分散并保持悬浮，以至于呈现白色浑浊的外观。颗粒的平均粒度为O. 01 μ m到100 μ m,优选的是O. 05 μ m到50. O μ m,并且更优选的是O. 10 μ m到10. O μ m。下文中具体地描述了上述提及的步骤a)到c) ο (I)步骤a)首先，描述步骤a)在步骤a)中，将传明酸酯的生理上可接受的盐溶解于溶剂中。在此时，优选的是在搅拌下将传明酸酯盐溶解于溶剂中。而且，溶剂的温度优选为从50°C到120°C，更优选为70°C到100°C，进一步更优选为80°C到90°C。不希望受到任何理论约束，观察到传明酸酯盐在溶剂中形成了胶束。在本发明中，优选地，以传明酸酯盐的生理上可接受的盐使用的传明酸酯由下式(I)表示，[化学式2]
权利要求
1.一种制备外用组合物的方法，所述方法包括如下步骤 a)将传明酸酯的生理上可接受的盐溶解于溶剂中， b)将至少一种盐析剂加入获得的溶液中，从而使所述盐作为晶体以细颗粒状态沉淀，该细颗粒具有0. Ol ii m-100 u m的平均粒度，并且 c)将沉淀的盐分散于外用组合物中。
2.根据权利要求I的制备方法，其中所述传明酸酯由下式(I)表示
3.根据权利要求I或2的制备方法，其中所述传明酸酯的生理上可接受的盐为传明酸十TK烧基酷盐酸盐。
4.根据权利要求1-3任一项的制备方法，其中所述传明酸酯的生理上可接受的盐的晶体为具有0. 05 u m-50. Oum的平均粒度的细颗粒状态。
5.根据权利要求1-4任一项的制备方法，其中用于溶解所述盐的溶剂选自水、低级醇、多元醇、醚、酯、酮及其混合物。
6.根据权利要求1-5任一项的制备方法，其中所述盐析剂为选自柠檬酸盐、依地酸盐、乙醇酸盐、磷酸盐、氢氯化物、硫酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、溴酸盐、草酸盐、乳酸盐、碳酸盐和氯化物盐的至少一种。
7.根据权利要求1-6任一项的制备方法得到的外用组合物。
8.根据权利要求7的外用组合物，其中传明酸酯的生理上可接受的盐的含量基于该组合物的总重量为0. 1-10. 0重量％，优选0. 5-5. 0重量％。
9.根据权利要求7-8任一项的外用组合物，还包含选自非离子聚合物和阳离子聚合物的水溶性聚合物。
10.根据权利要求9的外用组合物，其中所述水溶性聚合物为选自刺槐豆胶、瓜尔胶、他拉胶、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的硬脂酰酯的至少一种。
11.权利要求7-10中任一项的外用组合物用于抑制皮肤色素沉着和/或美白皮肤或用于减少老年斑或色素斑的美容用途。
12.一种用于抑制皮肤色素沉着和/或美白皮肤或用于减少老年斑或色素斑的美容方法，该方法包括将根据权利要求7-11任一项的外用组合物局部施用于皮肤。
13.能够通过包括以下步骤的方法得到的传明酸酯的生理上可接受的盐的细颗粒 a)将传明酸酯的生理上可接受的盐溶解于溶剂中；并且 b)将至少一种盐析剂加入获得的溶液中，以使所述盐作为晶体以细颗粒状态沉淀，该细颗粒具有0. 01 ii m-100 u m的平均粒度。
14.包含权利要求13的细颗粒的化妆品组合物。
全文摘要
本发明提供了一种用于制备外用组合物的方法，该组合物含有传明酸酯的生理上可接受的盐作为活性成分，其以细颗粒状态分散于所述组合物中。其中，传明酸酯的生理上可接受的盐溶解于溶剂中以制备成溶液，向溶液中加入盐析剂以沉淀所述盐。因此所述盐以细颗粒状态分散在外用组合物中，以使得传明酸酯盐不必使用大量油成分即可进行混合，从而获得提供良好使用感觉和稳定性的外用组合物。
文档编号C07C229/46GK102686206SQ201080056064
公开日2012年9月19日 申请日期2010年12月3日 优先权日2009年12月11日
发明者宫本正义, 铃木大介, 黒宫智美 申请人:香奈儿香水美妆品公司