甲酰胺化合物及其作为钙蛋白酶抑制剂的用途的制作方法

专利名称：甲酰胺化合物及其作为钙蛋白酶抑制剂的用途的制作方法
甲酰胺化合物及其作为钙蛋白酶抑制剂的用途说明
本发明涉及新的甲酰胺化合物及其在制备药物中的用途。所述甲酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此，本发明还涉及这些甲酰胺化合物在治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病中的用途。钙蛋白酶是来自半胱氨酸蛋白酶家族的胞内蛋白水解酶，存在于很多细胞中。钙蛋白酶这种酶被升高的钙浓度激活，并且区分成被微摩尔·浓度钙离子激活的钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶，和被毫摩尔浓度钙离子激活的钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶。目前，还假设有其它的钙蛋白酶同工酶(Μ· E. Saez等；Drug Discovery Today 2006，11 (19/20)，第917-923页；K. Suzuki 等，Biol. Chem. Hoppe-Seyler，1995，376 (9)，第 523-529 页)。钙蛋白酶在多种生理过程中起重要作用。这些过程包括各种调节蛋白例如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白(例如MAP 2和血影蛋白)和肌肉蛋白的裂解，类风湿性关节炎中的蛋白质降解，血小板活化中的蛋白，神经肽代谢作用，有丝分裂中的蛋白，以及在M. J.Barrett等,Life Sci. 1991,48,第 1659-1669页；K. Wang等，Trends in Pharmocol. Sci.1994，15，第412-419页中列出的其它过程。已经在各种病理生理过程中测定到钙蛋白酶水平升高，例如心脏(例如心肌梗死)、肾、肺、肝或中枢神经系统(例如中风)的缺血，炎症，肌营养不良，眼白内障，糖尿病，HIV病，中枢神经系统损伤(例如脑外伤)，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化等(参见上面K. K. Wang),以及传染性疾病例如痕疾(IM Medana等,Neuropath and Appl.Neurobiol，2007，33，第179-192页)。人们假定这些疾病与胞内钙蛋白酶水平的普遍或持续升高之间有联系。这导致钙依赖性过程变得活动过强并且不再受到正常的生理控制。相应的钙蛋白酶活动过强还会触发病理生理过程。为此，人们设想钙蛋白酶的抑制剂能够用于治疗这些疾病。这一假设被许多研究所证实。例如，Seung-Chyul Hong 等，Stroke 1994, 25 (3),第 663-669 页，和 R. T. Bartus等，Neurological Res. 1995,17,第249-258页，已经证实I丐蛋白酶抑制剂在急性神经变性损伤或缺血(例如脑中风后发生的)中具有神经保护作用。K. E. Saatman等，Proc.Natl. Acad. Sci. USA，1996，93，第3428-3433页描述了在实验性脑外伤之后，钙蛋白酶抑制剂还改善记忆功能缺陷和神经运动损伤的恢复。C. L. Edelstein等，Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 1995，92，第7662-7666页发现，钙蛋白酶抑制剂对缺氧损伤的肾有保护作用。Yoshida,Ken Ischi 等,Jap. Circ. J. 1995, 59 (I),第 40-48 页指出，在由于缺血或再灌注造成的心脏损伤之后，I丐蛋白酶抑制剂具有有利的作用。如X. Li等在Mol. Biochem.Parasitol. 2007，155 (I)，第26-32页所述，钙蛋白酶抑制剂BDA-410在疟疾发病机制的小鼠模型中延缓疟疾感染的进展。最近的研究已经表明，在钙蛋白酶抑制蛋白转基因动物中，这种天然的钙蛋白酶抑制剂的表达在实验性肾小球肾炎中(J. Peltier等，J. A. Soc. Nephrol. 2006，17，第3415-3423页)、在血管紧张素II诱发的高血压症的心血管重建中、在慢通道先天性肌无力综合征的突触传递削弱中(Groshong JS 等，J Clin Invest. 2007，117 (10)，第 2903-2912页)、在通过线粒体通道的兴奋毒素的DNA断裂中(J Takano等，J. Biol Chem. 2005，280(16)第16175-16184页)和在营养不良肌肉中的坏死过程中(M. J. Spencer等，HumMol Gen, 2002,11 (21)，第2645-2655页)，显著地减弱活性钙蛋白酶的病理生理作用。最近几年已经表明，参与阿尔茨海默病的发展的一些重要蛋白质的功能和代谢都是由钙蛋白酶调节的。各种外界影响，例如，兴奋毒素、氧化应激反应或者淀粉样蛋白的作用导致神经细胞中的钙蛋白酶活动过强，作为级联效应，造成CNS特异性激酶cdk5的调节异常并随后引起所谓的tao蛋白的过度磷酸化。而tau蛋白的实际任务包括稳定微管并因此稳定细胞骨架，磷酸化的tau蛋白不再能履行此功能；细胞骨架崩溃，物质的轴突运输受到削弱，并因此最终导致神经细胞变性(G. Patrick等，Nature 1999，402，第615-622页；E. A. Monaco 等，Curr. Alzheimer Res. 2004,1 (I),第 33-38 页)。憐酸化 tau 蛋白的积累还导致形成所谓的神经元纤维缠结(NFTs)，它与众所周知的淀粉样蛋白斑一起，代表阿尔茨海默病的病理特点。在其它(神经)变性疾病例如中风之后、脑炎症、帕金森病、常压力脑积水和克-雅氏病中，也观察到tau蛋白的类似变化，通常被认为是tau蛋白病的重要特征。藉助一种特异的和天然的钙蛋酶抑制剂一钙蛋白酶抑制蛋白，业已在转基因小鼠中证实了钙蛋白酶参与神经变性过程(Higuchi等，J. Biol. Chem. 2005，280 (15)，第15229-15237页)。在多发性硬化的小鼠模型中，藉助钙蛋白酶抑制剂可以显著减少急性自身免疫脑脊髓炎的临床征象(F. Mokhtarian等,J. Neuroimmunology 2006,第180卷,135-146页)。已经进一步证明，钙蛋白酶抑制剂一方面阻滞Αβ诱导的神经元变性(Park等，J. Neurosci. 2005，25，第5365-5375页)，另外还减少β -淀粉样前体蛋白(β APP)的释放(J. Higaki等，Neuron，1995，14，第651-659页)。由于这种背景，具有足够的CNS利用度的钙蛋白酶抑制剂代表一种新的治疗原理，通常用于治疗神经变性疾病，还特别用于治疗阿尔茨海默病。白介素-Ia的释放同样受到I丐蛋白酶抑制剂的抑制(N. Watanabe等，Cytokine1994，6(6)，597-601页)。还已发现，钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞显示细胞毒性作用(E.Shiba等，20 th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res. , Sendai JP，1994，25-28，Sep.,Int. J. Oncol. S (suppl.), 1994, 381)。 只是在最近才证明钙蛋白酶与HIV病有关。例如，已经证实，HIV诱发的神经毒性是由I丐蛋白酶介导的(O，Donnell 等，J. Neurosci 2006, 26 (3),981-990 页)。还证明，隹丐蛋白酶参与了 HIV 病毒的复制(Teranishi 等，Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003,303(3)，940-946 页)。近来的研究表明，钙蛋白酶在所谓的伤害感受(疼痛感觉)中起作用。在疼痛的各种临床前相关模型中，例如在大鼠的热诱发痛觉过敏中(Kunz等，Pain 2004，110，409-418页)、在紫杉醇诱发的神经病中(Wang等，Brain 2004，127，671-679页)和在急性和慢性发炎过程中(Cuzzocrea 等，American Journal of Pathology 2000,157 (6), 2065-2079 页)，钙蛋白酶抑制剂显示出明显有利的效果。最近还证明，钙蛋白酶参与了肾病(例如慢性肾病，比如糖尿病肾病)的发展。例如，Y. Shi等在动物模型中证实，在肾缺血再灌注期间，天然的钙蛋白酶抑制剂钙蛋白酶抑制蛋白被下调(Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000，279，509-517)。另外，A.Dnyanmote 等，Toxicology and Applied Pharmacology 2006, 215,146-157 页表明，通过过度表达钙蛋白酶抑制蛋白来抑制钙蛋白酶，在急性肾衰竭模型中减缓DCVC诱发的肾损伤的进展。再者，Peltier等已经证明，在实验性肾小球肾炎中钙蛋白酶的激活和分泌会促进肾小球损伤(J. Am. Soc. N印hrol，2006，17，3415-3423页)。还已经证明，钙蛋白酶抑制剂减轻由于肾缺血-再灌注引起的肾功能不良和损伤，从而可用于提高肾对于和主动脉血管手术或肾移植有关的肾损伤的耐性(P. Chatterjee等，Biochem. Pharmacol. 2005, 7,1121-1131 页)。钙蛋白酶还被确定为对于寄生虫活性至关重要的中心介导体。诸如镰状疟原虫和鼠弓形体等寄生虫利用宿主细胞钙蛋白酶，促进从胞内寄生泡和/或宿主血浆膜中逃出。在低渗裂解和再封闭的红细胞中抑制钙蛋白酶-I阻止了镰状疟原虫寄生虫的逃逸，而加入纯化的钙蛋白酶-I又恢复逃逸。类似地，鼠弓形体从哺乳动物成纤维细胞中的有效外出被小干扰RNA介导的钙蛋白酶活性抑制或遗传缺失所阻滞，并且会通过遗传互补得到恢复(D. Greenbaum等，Science 324，794 (2009))。因为不能从宿主细胞中逃逸的寄生虫不能繁殖，所以这提出了一种抗寄生虫疗法的策略。钙蛋白酶的药理学抑制已表明会发挥抗疟活性，因此展示了一种新的抗寄生虫(例如由原生生物(protest)感染引起的疾病，如疟疾或·弓形体病)策略(Li 等，Mol Biochem Parasitol, 2007 ; 155 (I), 26-32 ;Jung 等，Archivesof Pharmacal Research (2009),32(6),899-906, Chandramohanadas 等，Science(2009),324,794)。I丐蛋白酶抑制剂的其它可能的应用详述在下列文献中M. Pietsch等，CurrentTopics in Medicinal Chemistry,2010,10,270-293 ；M. E. Saez 等，Drug DiscoveryToday 2006,11(19/20),917-923 ；N. 0. Carragher, Curr. Pharm. Design 2006,12，615-638 ；K. K. Wang 等，Drugs of the Future 1998,23(7),741-749 ；和 Trends inPharmacol. Sci. 1994，15，412-419。迄今提到的钙蛋白酶抑制剂被大体上区分为不可逆抑制剂和可逆抑制剂，以及肽与非肽抑制剂。不可逆抑制剂通常是烷基化物质。它们的缺点是首先非选择性地反应和/或在体内不稳定。因此，相应的抑制剂常常显示出不良的副作用，例如毒性，其应用也因此受到严重限制。不可逆抑制剂包括例如环氧化物(如E64)、α-卤代酮和二硫化物。许多已知的可逆性钙蛋白酶抑制剂是肽醛，它们尤其是衍生自二或三肽，例如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。还描述了结构上衍生自醛的衍生物或前药，尤其是相应的缩醛和半缩醛(例如，羟基四氢呋喃类、羟基噁唑烷类、羟基吗啉类等)，也描述了亚胺或腙类。但是，在生理条件下，肽醛和相关化合物常因其反应性而具有缺点它们常常不稳定，快速代谢和易发生非特异性反应，这同样会引起毒性作用(J. A. Fehrentz和B. Castro,Synthesis 1983,676-678)。近年来，已经描述了在胺部分有β -酮官能基并且抑制钙蛋白酶的许多非肽甲酰胺化合物。例如，WO 98/16512描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被4-哌啶羧酸化合物酰胺化。WO 99/17775描述了被喹啉羧酸酰胺化的类似化合物。WO 98/25883、WO 98/25899和WO 99/54294描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被取代的苯甲酸酰胺化。WO 99/61423描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被带有四氢喹啉/异喹啉和2，3-二氢吲哚/异吲哚残基的芳族羧酸酰胺化。在WO 99/54320、WO 99/54310、WO99/54304和WO 99/54305中描述了类似的化合物，其中芳族羧酸残基带有杂环烷基基团或(杂)芳基基团(任选地通过连接基连接)。同样，WO 08/080969描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物的烟酰胺，其在吡啶环的2位通过氮原子与取代的吡唑连接。WO 03/080182描述了上述酰胺对于治疗肺疾病的应用。其中所述的非肽钙蛋白酶抑制剂也有许多缺点，特别是对于相关的半胱氨酸蛋白酶，例如各种组织蛋白酶，其选择性低或不具选择性，同样可能导致不良的副作用。WO 07/016589和WO 08/106130描述了在3位带有N-酰化的2-吡咯烷羧基酰胺基团的2-氧代羧酸衍生物。还公开了它们治疗丙型肝炎病毒感染的应用。在胺组分中含有α -酮酰胺部分的甲酰胺化合物，特别是WO 08/080969中描述的那些，已被证实是高度有效和选择性的钙蛋白酶抑制剂。但是，正如本发明的发明人所发现的，在某些情形，即在人中，它们的细胞溶质稳定性有限，可能会造成它们过早地被从细胞溶质中清除。因此，这些化合物的药代动力学可能不充分。所述的具有α -酮酰胺部分的甲酰胺化合物的细胞溶质降解据信主要是由α -位·的羰基官能基的代谢还原造成的。羰基还原是含羰基的药物在第一相代谢作用中的重要步骤，醛、酮或醌部分被转化成醇，促进了通过第二相结合反应消除或直接排泄(M. J. C.Rosemond^PJ. S. Walsh Human Carbonyl reduction Pathway and a strategy fortheir study in vitro”，Drug Metabolism Reviews, 2004, 36, 335-361)。人的擬基还原活性是普遍存在的，发现于很多组织中，包括肝、肺、脑、心、肾和血液中。已鉴定了多种人羰基还原酶，包括中链(MDR)和短链(SDR)脱氢酶/还原酶、醛-酮还原酶(AKR)和醌还原酶(QR)，它们大部分存在于肝细胞溶质中，只有一些SDR家族例外，它们存在于肝微粒体和线粒体中，如 F. Hoffmanr^PE. Maser Carbonyl reductases and pluripotenthydroxysteroid dehydrogenases of the shortchain dehydrogenases/reductasessuperfamily”，Drug Metabolism Reviews 2007, 39,87-144 中所述。因此，本发明的目标是提供能以高亲和性和选择性抑制钙蛋白酶的化合物。还希望该化合物在人细胞(例如肝细胞)中显示提高的细胞溶质稳定性，并因此改进药代动力学。这一目标和其它目标是通过如下所述的通式I的甲酰胺化合物、其药学上合适的盐、前药、水合物及互变异构体实现的
OR1 P
(I)
I F HOH
N jsj—|s|
其中，
R1是C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基、C2-Cltl炔基，其中提到的最后三种基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基Rla，
C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基，其中提到的最后两种基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以进一步具有1、2、3或4个取代基Rlb，
芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基、杂芳基-C1-C4烷基或杂芳基-C2-C6烯基，其中提到的最后6种基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的，或带有1、2、3或4个相同或不同的取代基Rlc；;其中Rla彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH, C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷氧基、C「C6 烷硫基、C「C6 卤代烷硫基、COORal、CONRa2Ra' SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra' SO2-Ra4 和 NRa6Ra7,
Rlb彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH,卤素、任选带有1、2或3个取代基Rld的苯基，
C1-C6烧基、C1-C6烧氧基、C1-C6烧硫基，其中提到的最后3种取代基中的烧基部分可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基Rla，
COORbl、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3' NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4 和 NRb6Rb7,
另外，两个Rlb基团可以合起来形成一个C1-C4亚烷基，或者两个与环烷基的相邻碳原子结合的Rlb基团可以与它们所结合的碳原子一起形成一个苯环，
Rlc 彼此独立地选自 OH、SH、卤素、N02、NH2, CN、COOH、OCH2COOH, C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷硫基，其中在提到的最后4种取代基中的烷基部分可以部分或全部地被卤化和/或具有1、2或3个取代基Rla，
C3-C7环烧基、C3-C7环烧基-C1-C4烧基、C3-C7环烧氧基，其中提到的最后3种基团的环烷基部分可以有1、2、3或4个Rlb基团，
芳基、杂芳基、O-芳基、O-CH2-芳基，其中提到的最后3种基团的芳基部分是未取代的或是可以带有1、2、3或4个Rld基团，
COORcl, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4' -(CH2)p-NRc6Rc7, ρ=0、1、2、3、4、5 或 6，和 O-(CH2)q-NRc6Rc7, q=2、3、4、5 或 6 ;其中
Ral、Rbl和R。1彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、有1、2或3个取代基Rla的C1-C6烧基，或是C2-C6稀基、C2-C6块基、C3-C7环烧基、C3-C7环烧基-C1-C4烧基、C3-C7杂环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在提到的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基Rld,
Ra2、Rb2和R。2彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、有1、2或3个取代基Rla的C1-C6烧基，或是C2-C6稀基、C2-C6块基、C3-C7环烧基、C3-C7环烧基-C1-C4烧基、C3-C7杂环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在提到的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基RldJP
Ra3> Rb3和R。3彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、有1、2或3个取代基Rla的C1-C6烧基，或是C2-C6稀基、C2-C6块基、C3-C7环烧基、C3-C7环烧基-C1-C4烧基、C3-C7杂环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在提到的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基Rldj
两个基团Ra2和Ra3，或Rb2和Rb3，或R。2和R。3，与N原子一起形成一个3至7元的任选取代的含氮杂环，它可任选地另有1、2或3个选自O、N、S的相同或不同的杂原子作为环的成员，
Ra4> Rb4和R。4彼此独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rla的C1-C6烧基，或是C2-C6稀基、C2-C6块基、C3-C7环烧基、C3-C7环烧基-C1-C4烧基、C3-C7杂环烷基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在提到的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或带有1、2或3个取代基RldJP
Ra5> Rb5和R。5彼此独立地具有对Ral、Rbl和R。1所述的含义之一；
Ra6> Rb6和R。6彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、有1、2或3个取代基Rla的C1-C6烷基，或是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C4烷基、C3-C7杂环烧基-C1-C4烧基、CfC6烧氧基-C1-C4烧基、CO-C1-C6烧基、CO-O-C1-C6烧基、SO2-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、O-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、co-(芳基-C1-C4烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4烷基)、C0-0-芳基、C0-0-杂芳基、C0-0-(芳基-C1-C4烷基)、C0-0-(杂芳基-C1-C4烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4烷基)，其中在所述的最后18种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基1^，和
Ra7> Rb7和R。7彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、有1、2或3个取代基Rla的C1-C6烧基，或是C2-C6稀基、C2-C6块基、C3-C7环烧基、C3-C7环烧基-C1-C4烧基、C3-C7杂环烧基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在所述最后4种基团内的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基Rld，或者
两个基团Ra6和Ra7，或Rb6和Rb7，或R。6和R。7，与N原子一起形成一个3至7元、任选取代的含氮杂环，它可以任选地另有1、2或3个选自O、N和S的相同或不同的杂原子作为环原子，
或者结合在相邻C原子上的两个基团Rlb或两个基团Rle与它们所结合的C原子一起形成一个4、5、6或7元的、任选取代的碳环，或任选取代的杂环，该杂环有1、2或3个选自O、N和S的不同或相同的杂原子作为环原子；
Rld 选自卤素、OH、SH、N02、COOH、C(O)NH2' CHO、CN、NH2、OCH2COOH' C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、CO-C1-C6烷基、CO-O-C1-C6 烷基、NH-C1-C6 烷基、NHCHO, NH-C (O) C1-C6 烷基和 SO2-C1-C6 烷基；
R2是C3-C7环烧基、C3_C7环烧基-C1-C4烧基，其中在所述最后两种基团的环烧基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成一个双键，其中环烷基部分可另外具有1、2、3或4个R2b基团；
芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基、杂芳基-C1-C4烷基或杂芳基-C2-C6烯基，其中在所述的最后8种基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或带有I、2、3或4个相同或不同的R2e取代基；其中R2b具有对于Rlb所示的含义之一，和 R2c具有对于R1。所示的含义之一；
R3是C1-C4卤代烷基或C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基、C3-C6杂环烷基-C1-C2烷基、C1-C4烷氧基-C1-C2烷基，其中在所述最后7种基团中的烷基、烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基Rxa,芳基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4烷基，其中在所述的最后4种基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基Rxd ；
其中Rxa具有对于Rla所示的含义之一，Rxd具有对于Rld所示的含义之一；
R4 和 R5 彼此独立地选自卤素、NH2、CN、CF3> CHF2, CH2F, O-CF3> O-CHF2, O-CH2F, COOH、OCH2COOH, C1-C2 烷基、C1-C2 烷氧基、C1-C2 烷氧基-C1-C2 烷基、C1-C2 烷硫基、CH2NRR’，其中R和R’彼此独立地选自氢和C1-C4烷基；m是O、I或2 ;和η是0、1或2。 本发明因此涉及通式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、水合物、甲酰胺化合物I的药学上合适的盐、化合物I的前药，以及化合物I的前药、互变异构体或水合物的药学上合适的盐。本发明的式I甲酰胺化合物、其盐、前药、水合物和互变异构体，即使在低浓度下也有效地抑制钙蛋白酶。它们的另外特色是，与其它的半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S相比，在抑制钙蛋白酶方面有高选择性，以及对抗细胞溶质降解的稳定性提高。本发明的式I甲酰胺化合物、其盐、前药、水合物和互变异构体因此特别适合治疗生物(尤其是人)中与钙蛋白酶活性升高有关的疾病和状况。因此，本发明还涉及式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、水合物和药学上合适的盐用于制造药物的用途，特别是适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况的药物。本发明还涉及药物，特别是适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况的药物。所述药物包括本文所述的至少一种式I的甲酰胺化合物，式I化合物的互变异构体、水合物或前药，或者式I化合物或其互变异构体、水合物或前药的药学上合适的盐。本发明还涉及甲酰胺化合物，这些化合物选自
I-苄基-Ν-(4-(乙氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其立体异构体(2R)-l-苄基-N-(4-(乙氧基氨基)_3，4-二氧代-I-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺和(25)-1-苄基4-(4-(乙氧基氨基)_3，4-二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，及这些立体异构体的混合物，
I-苄基-N-(4-(异丙氧基氨基)-3，4-二氧代-I-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其立体异构体(2R)-I-苄基-N- (4-(异丙氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺和(2S)-I-苄基-N- (4-(异丙氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，及这些立体异构体的混合物，
I-苄基-N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3，4-二氧代-I-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其立体异构体(2R)-1-苄基-N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺和(2S)-I-苄基-N-(4-(环丙基甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，及这些立体异构体的混合物。I- (2-氟苄基)-N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)_5_氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其立体异构体(2R)-l-(2-氟苄基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3，4_ 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺和(2S)-I-(2-氟苄基)-N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，及这些立体异构体的混合物。1-(2-氯苄基-N-(4_(甲氧基苯基)-3，4_ 二氧代_1_苯基丁 _2_基)_5_氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其立体异构体(2R)-l-(2-氯苄基-N-(4-(甲氧基氨基)-3，4-二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺和(2S)-I-(2-氯苄基-N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，及这些立体异构体的混合物，
以及其互变异构体、水合物、前药和药学上合适的盐。·这种甲酰胺化合物、其盐、前药、水合物和互变异构体，像式I化合物一样，即使在低浓度也有效地抑制钙蛋白酶。它们的另外特色是，与其它的半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S相比，它们对抑制钙蛋白酶有高选择性，并且对抗细胞溶质降解的稳定性提高。因此，这些甲酰胺化合物特别适合治疗生物(尤其是人)中与钙蛋白酶活性升高有关的疾病和状况。本发明因此还涉及这些甲酰胺化合物、其互变异构体、水合物和药学上合适的盐在制造药物中的用途，特别是适合治疗如本文对式I化合物所述的与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况的药物。就互变异构体、水合物、药学上合适的盐或前药而言，指的是式I化合物。式I的甲酰胺化合物可以以α -酮酰胺的形式存在，如式I中所示。或者是，它们也可以以水合物形式存在，即，在相对于胺组分中酰胺部分的α位处的酮基被转化成两个偕羟基，如下面的式I-H中所示。式I-H中的R1、R2、R3、R4、R5、m和η具有上述含义。
OR1 O
(rWSWr3 _
I] H HO OH H N Ν—Ν
4c在水存在下，尤其是在生理条件下，通常α -酮酰胺形式和水合物形式作为混合物存在。在后面的化学式和说明书中只示出α-酮酰胺形式的场合，除非另外指出，还打算包括水合物及其与α-酮酰胺形式的混合物。水合物和α-酮酰胺形式作为钙蛋白酶抑制剂是同样合适的。本发明的式I甲酰胺化合物还能形成互变异构体，它们作为钙蛋白酶抑制剂是同样合适的。要提到的互变异构体的具体实例是式I-T化合物
权利要求
1.式I的甲酰胺化合物，其互变异构体、水合物、前药和药学上合适的盐
2.权利要求I的甲酰胺化合物，其中m是O或1，并且当m=l时，R5选自F、C1、CN、CF3、C1-C2烧基和C1-C2烧氧基。
3.权利要求I或2的甲酰胺化合物，其中η是O或1，并且当n=l时，R4选自F、C1、CN、CF3、C1-C2烧基和C1-C2烧氧基。
4.前述任一项权利要求的甲酰胺化合物，其中R3选自C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C5稀基、C3-C5块基、C3-C6环烧基、C3-C6环烧基-C1-C4烧基、C3-C6杂环烧基-C1-C2烧基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、芳基和芳基-C1-C3烷基。
5.权利要求4的甲酰胺化合物，其中R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、丁 -2-烯基、丁 -3-烯基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基和2-(吗啉-4-基)乙基。
6.权利要求4的甲酰胺化合物，其中R3选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C5烯基、C3-C5炔基、C3-C6环烷基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、芳基和芳基-C1-C3烷基。
7.权利要求6的甲酰胺化合物，其中R3选自甲基、乙基、丙烯基、丁-2-烯基、丁 -3-烯基、丙块基、环丙基、环丙基甲基、苯基和节基。
8.前述任一项权利要求的甲酰胺化合物，其中R1是选自C1-C10烷基，它可以部分或完全被卤化和/或有1、2或3个取代基Rla， C3-C7环烷基甲基，其中的环烷基部分可以有1、2、3或4个取代基Rlb， 苄基和杂芳基甲基，其中在所述最后2种基团中的苯基和杂芳基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R'
9.权利要求8的甲酰胺化合物，其中R1是苄基，它可以是未取代的或带有I或2个选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的相同或不同的基团。
10.前述任一项权利要求的甲酰胺化合物，其中R2选自芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基和杂芳基C1-C4烷基，其中在所述最后5种基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R'
11.权利要求10的甲酰胺化合物，其中R2是苯基，它可以是未取代的或带有I或2个相同或不同的基团R'
12.权利要求10的甲酰胺化合物，其中R2是苯基，它可以是未取代的或带有I或2个相同或不同的基团，该基团选自卤素，C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和-(CH2)-NRq5Rct，其中ρ=0、1或2，Re6选自H和C1-C4烷基，Rc7选自H和C1-C4烷基，或者两个基团Rc6和Rc7与N原子一起形成一个5、6或7元的饱和含氮杂环，它可任选地另外含有选自O、N和S的相同或不同的杂原子作为环原子，并且该含氮杂环是未取代的或是带有1、2或3个选自C1-C4烷基的取代基。
13.前述任一项权利要求的甲酰胺化合物，其在带有基团R1的碳原子处具有S构型。
14.甲酰胺化合物，它选自 2-[3-(4_氟苯基)-1Η-吡唑-I-基]-N-[4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁-2-基]吡啶-3-甲酰胺， (2R) -2- [3- (4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]-N- [4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]吡啶-3-甲酰胺， (2S) -2- [3- (4-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]-N- [4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁-2-基]吡啶-3-甲酰胺， N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R)- N-(4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S)_ N-(4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， 2-(4-氟-3-苯基-IH-吡唑-I-基)-N-(4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)烟酰胺， (2R)- 2-(4-氟-3-苯基-IH-吡唑-I-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3，4-二氧代-I-苯基丁 _2_基)烟酰胺， (2S)- 2-(4-氟-3-苯基-IH-吡唑-I-基)-N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-I-苯基丁 _2_基)烟酰胺， N- [4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]-2- (4-甲基-3-苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺，(2R) -N- [4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]-2- (4-甲基-3-苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺， (2S) -N- [4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]-2- (4-甲基-3-苯基-IH-吡唑-I-基)吡啶-3-甲酰胺， N-(l-(4-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代丁 -2-基)-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N-(I-(4-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代丁 _2_基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N- (I- (4-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺，. N-(I-(3-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3,4- 二氧代丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R)-N-(l-(3-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3，4_ 二氧代-丁-2-基)-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N-(I-(3-氟苯基)-4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代丁 _2_基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， N- [4-(乙氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N- [4-(乙氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N- [4-(乙氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， N-[4-(烯丙氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N-[4-(烯丙氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基]_2_(3_苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N- [4-(稀丙氧基氣基)_3，4- _■氧代_1_苯基丁 _2-基]~2~ (3-苯基-IH-批唑-I-基)烟酰胺， N- [4-(甲氧基氨基)-I-(4-甲氧基苯基)-3，4- 二氧代丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N- [4-(甲氧基氨基)-I- (4-甲氧基苯基)-3，4- 二氧代丁 -2-基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S)-N-[4-(甲氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)_3，4-二氧代丁-2-基)-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， .2-(4-氯-3-苯基-IH-吡唑-I-基)-N-(4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)烟酰胺， (2R) -2- (4-氯-3-苯基-IH-吡唑-I-基)-N- (4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 _2_基)烟酰胺， (2S) -2- (4-氯-3-苯基-IH-吡唑-I-基)-N- (4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 _2_基)烟酰胺， N-[4-(异丙氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N-[4-(异丙氧基氨基)-3,4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N-[4-(异丙氧基氨基)-3,4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， N- [3，4- 二氧代-I-苯基-4-(丙氧基氨基)-2- 丁基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N- [3，4- 二氧代-I-苯基-4-(丙氧基氨基)-2- 丁基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N- [3，4- 二氧代-I-苯基-4-(丙氧基氨基)-2- 丁基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， N-[4-(甲氧基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基-2-丁基)-2-{3-[4-(4-吗啉基)苯基]-IH-吡唑-l-基}烟酰胺， (2R)-N-[4-(甲氧基氨基)-3，4-二氧代-I-苯基-2-丁基)-2-{3-[4-(4-吗啉基)苯基]-IH-吡唑-I-基}烟酰胺， (2S) -N- [4-(甲氧基氨基)-3,4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基)-2- {3- [4- (4-吗啉基)苯基]-IH-吡唑-I-基}烟酰胺， N-[4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2-{3-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-IH-吡唑-l-基}烟酰胺， (2R) -N- [4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- {3- [4- (4-吗啉基甲基)苯基]-IH-吡唑-I-基}烟酰胺， (2S) -N-[4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- {3-[4- (4-吗啉基甲基)苯基]-IH-吡唑-I-基}烟酰胺， .2-(3-{4-[( 二乙基氨基)甲基]苯基}-1Η-吡唑-I-基)-N-[4-(甲氧基氨基)_.3，4-二氧代-I-苯基-2-丁基]烟酰胺， (2R)-2-(3-{4-[( 二乙基氨基)甲基]苯基}-IH-吡唑-I-基)-N-[4-(甲氧基氨基)_.3，4-二氧代-I-苯基-2-丁基]烟酰胺， (2S)-2-(3-{4-[( 二乙基氨基)甲基]苯基}-IH-吡唑-I-基)-N-[4-(甲氧基氨基)_.3，4-二氧代-I-苯基-2-丁基]烟酰胺， N-(4{[(2-甲基-2-丙基)氧]氨基}_3，4-二氧代-I-苯基-2-丁基)-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N- (4 {[ (2-甲基-2-丙基)氧]氨基} -3，4- 二氧代-I-苯基 _2_ 丁基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N- (4 {[ (2-甲基-2-丙基)氧]氨基} -3，4- 二氧代-I-苯基 _2_ 丁基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， N-{4-[(环戊氧基)氨基]-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基}-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺，(2R) -N- {4-[(环戊氧基)氨基]-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N- {4-[(环戊氧基)氨基]-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-氟苯基)-3，4- 二氧代-2- 丁基}-2-(3_苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N- [4-(乙氧基氨基)-I-(4-氟苯基)-3，4- 二氧代_2_ 丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N- [4-(乙氧基氨基)-I-(4-氟苯基)-3，4- 二氧代_2_ 丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， N-[4-(乙氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基}-2-(4_氟-3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N- [4-(乙氧基氨基)-3,4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基} -2- (4-氟-3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N- [4-(乙氧基氨基)-3,4-二氧代-I-苯基-2- 丁基} -2- (4-氟-3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， N-{4-[(环丁氧基)氨基]-3，4-二氧代-I-苯基-2-丁基}-2-(3_苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N- {4-[(环丁氧基)氨基]-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N- {4-[(环丁氧基)氨基]-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， N- {4- [ (2，2- 二甲基丙氧基)氨基]-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N- {4- [ (2，2- 二甲基丙氧基)氨基]_3，4- 二氧代-I-苯基_2_ 丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N- {4- [ (2，2- 二甲基丙氧基)氨基]_3，4- 二氧代-I-苯基_2_ 丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， N-(4-{[2-(4-吗啉基)乙氧基]氨基}_3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基}-2_(3_苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N- (4- {[2- (4-吗啉基)乙氧基]氨基} -3，4- 二氧代-I-苯基-2-丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N- (4- {[2- (4-吗啉基)乙氧基]氨基} -3，4- 二氧代-I-苯基-2-丁基} -2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， N-{4-[(环丙基甲氧基)氨基]-3，4-二氧代-I-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R)-N-{4-[(环丙基甲氧基)氨基]-3，4-二氧代-1-苯基-2-丁基}-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S)-N-{4-[(环丙基甲氧基)氨基]-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基}-2_(3_苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， N- [4-(乙氧基氨基)-I-(4-甲氧基苯基)-3，4- 二氧代-2- 丁基]-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R)-N-[4-(乙氧基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氧代-2-丁基]-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S)-N-[4-(乙氧 基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)_3，4-二氧代-2-丁基]-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， 2-[3- (2-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]-N- [4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基-2-丁基]烟酰胺， (2R) -2- [3- (2-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]-N- [4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基_2_ 丁基]烟酰胺， (2S) -2- [3- (2-氟苯基)-IH-吡唑-I-基]-N- [4-(甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基_2_ 丁基]烟酰胺， N-[4-(甲氧基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N-[4-(甲氧基氨基)-3,4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2- {3-[3-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S)-N-[4-(甲氧基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基-2-丁基]-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， N-[4-(甲氧基氨基)-3,4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2-[3-(2-吡啶基)-IH-吡唑-I-基]烟酰胺， (2R)-N-[4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基-2- 丁基]-2_[3-(2_吡啶基)-IH-吡唑-I-基]烟酰胺， (2S)-N-[4-(甲氧基氨基)-3，4-二氧代-I-苯基-2-丁基]_2-[3-(2_吡啶基)-IH-吡唑-I-基]烟酰胺， I -苄基-N- (4-(乙氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷_2_甲酰胺， (2R)-I-苄基-N-(4-(乙氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烧-2-甲酰胺， (2S)-I-苄基-N-(4-(乙氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烧-2-甲酰胺， I-苄基-N-(4-(异丙氧基氨基)-3，4_ 二氧代-I-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烧-2-甲酰胺， (2R)-I-苄基-N- (4-(异丙氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烧-2-甲酰胺， (2S) - I -苄基-N- (4-(异丙氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺， I-苄基-N- (4-(环丙基甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，(2R) - I -苄基-N- (4-(环丙基甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)_5_氧代吡咯烷-2-甲酰胺， (2S) - I -苄基-N- (4-(环丙基甲氧基氨基)_3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)_5_氧代吡咯烷-2-甲酰胺， I-(2-氟苄基)-N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烧-2-甲酰胺， (2R)-I-(2-氟苄基)-N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺， (2S)-I-(2-氟苄基)-N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，I- (2-氯苄基)-N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺， (2R)-I-(2-氯苄基)-N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)_5_氧代吡咯烷-2-甲酰胺， (2S)-I-(2-氯苄基)-N- (4-(甲氧基氨基)-3，4- 二氧代-I-苯基丁 -2-基)_5_氧代吡咯烷-2-甲酰胺， N-(3，4- 二氧代-I-苯基-4-(噻唑-2-基氨基)丁 -2-基)-2-(3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2R) -N- (3，4- 二氧代-I-苯基-4-(噻唑-2-基氨基)丁 _2_基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， (2S) -N- (3，4- 二氧代-I-苯基-4-(噻唑-2-基氨基)丁 _2_基)-2- (3-苯基-IH-吡唑-I-基)烟酰胺， 及其互变异构体、水合物、前药和药学上合适的盐。
15.前述任一项权利要求的甲酰胺化合物用于治疗。
16.药物组合物，其中含有至少一种权利要求I至14中任一项的甲酰胺化合物和一种载体。
17.权利要求I至14中任一项的甲酰胺化合物用于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病、损伤或状况。
18.权利要求I至14中任一项的甲酰胺化合物用于治疗神经变性疾病或损伤。
19.权利要求18的甲酰胺化合物，其中的神经变性疾病因为慢性脑供血不足、缺血或创伤而发生。
20.20权利要求18的甲酰胺化合物，用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化或亨廷顿病。
21.权利要求18的甲酰胺化合物，用于治疗多发性硬化和伴发的神经系统损伤。
22.权利要求I至14中任一项的甲酰胺化合物用于治疗癫痫。
23.权利要求I至14中任一项的甲酰胺化合物用于治疗疼痛。
24.权利要求I至14中任一项的甲酰胺化合物，用于治疗心脏缺血后的心脏损伤、骨骼肌损伤、肌营养不良、由平滑肌细胞增殖造成的损伤、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管再造术后血管再狭窄。
25.权利要求I至14中任一项的甲酰胺化合物用于治疗肾损伤或慢性肾病。
26.权利要求I至14中任一项的甲酰胺化合物用于肿瘤及其转移的化疗。
27.权利要求I至14中任一项的甲酰胺化合物用于治疗HIV患者。
28.权利要求I至14中任一项的甲酰胺化合物，用于治疗与白介素-I、TNF或Αβ水平升闻有关的疾病或损伤。
29.权利要求I至14中任一项的甲酰胺化合物，用于治疗与原生动物感染有关的疾病或损伤，例如痕疾或弓形体病。
30.一种治疗和/或预防性治疗有需要的哺乳动物的方法，其作法是施用有效数量的至少一种权利要求I至14中任一项的化合物,用于治疗权利要求17至29中任一项中陈述的疾病、状况或损伤。
全文摘要
本发明涉及新的甲酰胺化合物及其制造药物的用途。该甲酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此本发明还涉及这些甲酰胺化合物对于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病的用途。这些甲酰胺化合物是通式I化合物、其互变异构体、水合物和药学上合适的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n具有在权利要求和说明书中提到的含义。在这些化合物中，优选的是其中R1是任选取代的苯基-C1-C2烷基或杂芳基-C1-C2烷基，R2是任选取代的芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6烯基或杂芳基-C1-C4烷基，R3是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基或苯基-C1-C3烷基，R4和R5彼此独立地是卤素、CF3、CHF2、CH2F、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，m和n彼此独立地是0或1。
文档编号C07D401/14GK102933548SQ201080064410
公开日2013年2月13日 申请日期2010年12月21日 优先权日2009年12月22日
发明者A.克林, K.延托斯, H.马克, A.默勒, W.霍恩贝格尔, G.巴克菲施, Y.劳, M.尼杰森 申请人:雅培股份有限两合公司, 雅培制药有限公司