专利名称：合成2-硫杂二环[3.1.0]-3-己烯-6-甲酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种酯的合成方法，更具体的说，涉及合成2-硫杂二环[3. 1.0]-3-己烯-6-甲酸酯(结构式I)的方法。
背景技术：
据世界卫生组织估计，全球有I %的人患有幻觉、妄想、运动失调、回避社交和认知缺陷等症状精神分裂症。目前，抗精神分裂症药物大多通过减少大脑内神经递质多巴胺的水平来发挥疗效(如氯丙嗪、氟哌啶醇等)，但存在锥体外系运动障碍等副作用。其它通过抑制D2受体(如5-羟色胺2A受体，5-HT2A)与其他受体相结合而发挥疗效，但存在引起体重增加、催乳素和血糖水平升高等副作用。因而，迫切需要更安全的抗精神病药物。最近，一项临床II期试验显示，新药LY2140023(结构式2)(美国Eli Lilly公司)为谷氨酸受体激动剂，能特异性地作用于代谢型谷氨酸2/3 (mGlu2/3)受体、减少突触前谷氨酸递质的释放，能有效治疗精神分裂症，且无同类药的不良反应(Patil，S.T.，Zhang,L.，Martenyi, F.，et al. Nature Medicine,2007，13(9)，1102-1107 ；Rorick-Kehn L. Μ.，et al. J. Pharm. Experiment. Therapeutics. 2007, 321 (I), 308-317 ;Rorick_Kehn, L. M.,Johnson, B. G.，Knitowski, K. M. et al. Psychopharmacology, 2007,193 (I)，121-136)，这为
精神分裂症这种破坏性极大的疾病带来一种新的疗法。
权利要求
1.一种合成2-硫杂二环[3. I. 0]-3_己烯-6-甲酸酯的方法，其特征在于，包括如下步骤51、0-140°C在搅拌下滴加重氮乙酸酯到至少包含催化剂和噻吩的混合物中，反应至气体放尽,反应式为
2.根据权利要求I所述合成2-硫杂二环[3.I. 0]-3-己烯-6-甲酸酯的方法，其特征在于，步骤S3选用的分离方法为柱层析或减压蒸馏或低温结晶析出、再通过过滤分离方法实现。
3.根据权利要求I所述合成2-硫杂二环[3.I. 0]-3-己烯-6-甲酸酯的方法，其特征在于，所述噻吩较佳用量为所述重氮乙酸酯的1-150倍。
4.根据权利要求1-3任一所述合成2-硫杂二环[3.I. 0]-3-己烯-6-甲酸酯的方法， 其特征在于，所述混合物中的液态物为烷烃、卤代烷烃、芳烃、卤代芳烃、羧酸酯或者醚的一种或多种。
5.一种合成2-硫杂二环[3. I. 0]-3_己烯-6-甲酸酯的方法，其特征在于，包括如下步骤S1、0-140°C在搅拌下滴加溶质为重氮乙酸酯、溶剂为噻吩的溶液到包含催化剂的液态混合物中，或者，0-140°C在搅拌下滴加溶质为重氮乙酸酯、溶剂为液态烷烃、卤代烷烃、芳烃、卤代芳烃、羧酸酯或醚的溶液到至少包含催化剂和噻吩的液态混合物中，或者，0-140°C在搅拌下滴加溶质为重氮乙酸酯、溶剂为噻吩的溶液到包含催化剂和噻吩的液态混合物中，反应至气体放尽，反应式为
6.根据权利要求5所述合成2-硫杂二环[3.I. 0]-3-己烯-6-甲酸酯的方法，其特征在于，所述混合物中的液态物还包括C5-C12烷烃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、苯或分子组成为C7H8-C12H16的取代苯，或分子组成为Ch2CO2Cb的酯，或组成为C5H12O-C16H34O的醚、或沸程在30-60°C或60-90°C或90_120°C的石油醚的一种或多种。
7.根据权利要求5所述合成2-硫杂二环[3.I. 0]-3_己烯-6-甲酸酯的方法，其特征在于，所述溶液中溶剂包括C5-C12烷烃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、苯或分子组成为 C7H8-C12H16的取代苯，或分子组成为CV12CO2CV8的酯，或组成为C5H12O-C16H34O的醚、或沸程在 30-60°C或60-90°C或90_120°C的石油醚，或上述几种溶剂的混合物。
8.根据权利要求7所述合成2-硫杂二环[3.I. 0]-3-己烯-6-甲酸酯的方法，其特征在于，所述取代苯为甲苯、二甲苯、乙苯、氯代苯、二氯代苯。
9.根据权利要求4-8任一所述合成2-硫杂二环[3.1.0]-3-己烯-6-甲酸酯的方法， 其特征在于，步骤S3选用的分离方法为柱层析或减压蒸馏或低温结晶析出、再通过过滤分离实现。
10.根据权利要求9所述合成2-硫杂二环[3.I. 0]-3-己烯-6-甲酸酯的方法，其特征在于，所述噻吩的mol比用量为所述重氮乙酸酯的1-150倍；所述溶剂的较佳用量为所述噻吩体积的0-20倍。
全文摘要
本发明公开了一种合成2-硫杂二环[3.1.0]-3-己烯-6-甲酸酯的方法，步骤为0-140℃在搅拌下滴加重氮乙酸酯或者重氮乙酸酯溶液到催化剂和噻吩及溶剂的混合物中，反应至气体放尽；过滤除去催化剂，蒸出过量噻吩和溶剂；最后经分离得到2-硫杂二环[3.1.0]-3-己烯-6-甲酸酯。其中，所述催化剂为负载型Cu催化剂，由Cu活性组分、助剂和载体组成。本发明采用廉价的负载型Cu催化剂、通过明确反应物用量、调变催化剂的制备条件及加入助剂从而改变催化剂的性能、提高反应的选择性；催化剂易于制备、成本低廉，环丙烷化反应条件温和、反应的选择性和产物的收率较高，反应后催化剂易于分离。本方法适合大规模合成2-硫杂二环[3.1.0]-3-己烯-6-甲酸酯。
文档编号C07D333/78GK102617545SQ20111002886
公开日2012年8月1日 申请日期2011年1月27日 优先权日2011年1月27日
发明者单凤军, 周锦霞, 姜岚, 李争宁 申请人:大连大学