专利名称：茚酮类衍生物及其作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂和聚集抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的生物活性化合物及其用途，及使用放射性同位素或磁共振造影剂标记的化合物进行诊断和治疗的方法，同时涉及标记化合物的制备方法。
背景技术：
阿尔茨海默氏病(Alzheimer，s Disease, AD)是一种隐匿发病并进行性加重的神经退行性疾病，主要临床表现为认知功能减退、不可逆的记忆缺失、定向力障碍和语言功能障碍等。脑组织尸检证实有大量的由淀粉样蛋白(Αβ)肽聚集而形成的老年斑(Senile plaques, SPs)和许多由高度磷酸化的tau蛋白的细丝形成的神经纤维缠结 (neurofibrillary tangles, NFTs)，以及神经元和突触的丢失等，本发明中提到的淀粉样沉积物包括但不限于老年斑。淀粉样蛋白沉积物构成的老年斑和神经纤维缠结作为AD的两个标志物，也是临床尸检或活检诊断AD的金标准。目前，淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的检测方法主要包括活组织检查和尸检材料的组织学分析等。这两种方法都有明显的缺陷活组织检查有较大的创伤和风险，尸检仅能用于死后诊断等。因此，一种简单有效且非侵入性的在患者脑中检测并定量淀粉样蛋白沉积物的方法将对相关疾病尤其是阿尔茨海默病的诊断和治疗很有用。由于脑内的淀粉样蛋白沉积物与正常脑组织具有许多相同的物理性质(例如密度和水分含量)，因此这些沉积物在体内难以直接成像。以前试图使用磁共振成像(MRI)和计算机X线断层摄影术(CT)对淀粉样蛋白沉积物直接成像(不使用探针)的研究，效果都难以令人满意或者仅在某些有利条件下才能检测到淀粉样蛋白沉积物。过去一些经典的荧光染料，如刚果红(Congo Red，CR)、硫黄素SCThioflavin S， ThS)等都能在体外高度特异性地结合淀粉样蛋白沉积物(老年斑)和神经纤维缠结。如果将这些高亲和力的配体改造并使用放射性同位素或磁共振造影剂标记，若这些标记好的配体能顺利进入脑组织，那就可以采用正电子发射体层摄影术(PET)、单光子发射计算体层摄影术(SPECT)或磁共振成像(MRI)技术来对AD患者老年斑进行分布、定量等在体可视化检测，从而提高诊断的准确性，同时也可以为抗Αβ的药物的研究和治疗提供直观的评价， 从而为早期诊断打下基础。检测活体脑内的Αβ淀粉样蛋白沉积物的配体必需能顺利穿过血脑屏障 (Blood-Brain-Barrier, BBB)。刚果红、硫黄素S和硫黄素T等由于分子较大或带有电荷而难以通过血脑屏障。使用具有相对小的分子大小(与刚果红相比)的配体可以提高脑摄取并增加亲脂性。目前比较有潜力的几个配体，大都是基于刚果红、硫黄素T、 硫黄素 S)的结构改造，例如["C]PIB(Mathis，Wang et al. 2003. 46 :2740-54 ；Wang, Klunk et al. 2004. 24 :55-62 ；Klunk, Lopresti et al. 2005. 25 10598-606. )，[123I] IBOX (Zhuang，Kung et al. 2001. 28 :887-94.)，[123I] IMPY (Kung, Hou et al. 2002. 956
权利要求
1.通式(1)的新颖化合物或其药用可接受的盐 (1)式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5、R6、 R7、 R8 独立地表示氢、氚、卤素、-OH、-NH2, NHR、 NRaR、 -C00H、 C00Ra、-NO2、-OC1-C12 烷基、C1-C12 烷基、-CF3、_CN、-OCH2-苯基、-OCH2 取代苯基、-0-苯基、-0-取代苯基、-CH=CH-苯基、-CH=CH-取代苯基、-O(CH2)mNRaRb, -CO-NRaRb 或 NHC0-Ra、-Sn (烷基)3、"mTc 络合物、123I、125I、131I、"C、13N、150、18F ,22Na,52Fe,64Cu,68Ga,76Br, 82Rb、18 F(C1^5)烷基、[18F(CV5)烷基]氨基、[18F(CV5)烷基]烷基氨基其中Ra和Rb独立地表示氢、Cp6烷基或-(CH2)m-苯基，m为1-5 ； η 为 0-5 ；XkX2J3J4 独立的表示 C、0、S、N ； 、中独立地表示为单键、双键或三键；X，表示氢、氚、卤素、99HiTc 络合物、123Ι、125Ι、131Ι、"(:、13Ν、150、18Ρ ,22Na,52Fe,64Cu,68Ga, 76BIN82Mk 18F(Cp5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1^5)烷基]烷基氨基、Sn(烷基)3 ； Q表示取代的或非取代的芳环或者杂环； B、D独立表示为C、N、0 ； A 表示 C、0、S、N ；Z1 表示氢、氚、卤素、-OH、-NH2, -NHR、 -NRaRb, -C00H、_C00Ra、-NO2, -OC1^12 烷基、 C1^12烷基、-CF3、-CN、-OCH2-苯基、-OCH2取代苯基、-0-苯基、-0-取代苯基、-CH=CH-苯基、-CH=CH-取代苯基、-0 (CH2) mNRaR、 -CONRaRb 或 NHC0Ra、Sn (烷基)3、"mTc 络合物、123I、 125L1HWF ,22Na,52Fe,64Cu,68Ga,76Br,82Rb,18 F(C1^5)烷基、[18F(C1^5)烷基]氨基、[18F (C1^5)烷基]烷基氨基；其中Ra和Rb独立地表示氢、C1-6烷基或-(CH2) m-苯基、m为 1-5。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于具有通式(2)-(9)的新颖化合物或其药用可接受的盐
3. 权利要求1所述的化合物，其特征在于具有通式(10)- (17)的新颖化合物或其药用可接受的盐
4.权利要求1所述的化合物，其特征在于具有通式(18)- (25)的新颖化合物或其药用可接受的盐
5.权利要求1所述的化合物，其特征在于具有通式(26)- (33)的新颖化合物或其药用可接受的盐
6.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下列化合物中新颖的化合物或其药用可接受的盐m -2-苯亚甲基-5，6- 二甲氧基-1-茚酮； m -2- (4-溴-苯亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮； m -2- (4-硝基-苯亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮； m -2- (4-二甲氨基-苯亚甲基)-5，6_ 二甲氧基-1-茚酮； m -2- (4-甲氧基-苯亚甲基)-5，6_ 二甲氧基-1-茚酮； m -2- (4- 二甲氨基-苯亚甲基)-5"溴-1-茚酮 m -2- (4- 二甲氨基-苯亚甲基)-6"溴-1-茚酮 m -2- (4- 二甲氨基-苯亚甲基)-6"碘-1-茚酮 (E) -2- (4- 二甲氨基-苯亚甲基)-5-甲氧基-1-茚酮； (E)-2- (4-氨基-苯亚甲基)-5，6_ 二甲氧基-1-茚酮； (E) -2- (4- 二甲氨基-苯亚甲基)-5-三丁基锡基-1-茚酮 (E) -2- (4- 二甲氨基-苯亚甲基)-6-三丁基锡基-1-茚酮 (E) -2- (4- 二甲氨基-苯亚甲基)-5-碘-1-茚酮； (E)-2- (4-二甲氨基-苯亚甲基)-5-羟基-1-茚酮。
7.用于显像淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的诊断组合物，其特征在于包括权利要求1-6中任一项经过了放射性同位素或磁共振造影剂标记后的新颖化合物，或其药用可接受的盐、酯、酰胺、前药、赋形剂或稀释剂。
8.权利要求7中的诊断组合物作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂的用途。
9.权利要求8中诊断组合物作为显像剂用途时显像剂的使用方法，该方法包括a.将权利要求7中的标记的诊断组合物导入患者；b.让标记的诊断组合物以足够的时间与淀粉样沉积物和神经纤维缠结结合；c.检测与淀粉样沉积物和神经纤维缠结结合的标记的诊断组合物。
10.如权利要求8所述的用途，所述诊断组合物使用适用于PET(正电子发射体层摄影术)或SPECT (单光子发射计算体层摄影术)检测的放射性同位素标记时，可以标记的放射性同位素包括 9 !!^1^ 25^131^1 , 18F ,22Na,52Fe,64Cu,68Ga,76Br,82Rb0
11.如权利要求10所述的用途，临床常用的放射性同位素标记在新颖化合物的苯环上时的特征在于(如下列结构式所示)
12.权利要求12中所述的用途，其特征在于金属螯合物具有二亚乙基氨基醇或二亚乙基三胺、二亚乙基四胺位点、乙二胺四乙酸位点。
13.用于淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结聚集抑制剂的药用组合物，其特征在于包含权利要求1-6中任一项的新颖的化合物或其药用可接受的盐、酯、酰胺、前药、赋形剂或稀释剂。
14.权利要求14中所述的药用组合物作为哺乳动物或人体内淀粉样蛋白或神经纤维缠结的聚集抑制剂的用途。
15.权利要求15中作为淀粉样蛋白或神经纤维缠结的聚集抑制剂的用途时抑制剂的使用方法，该方法包括将权利要求14中淀粉样蛋白和神经纤维缠结聚集抑制量的药物组合物或其药用盐给药于需要抑制淀粉样蛋白和神经纤维缠结聚集的哺乳动物或患者。
16.如权利要求8或15所述的用途，患者患有或被怀疑患有包括阿尔茨海默病等具有淀粉样沉积物和神经纤维缠结的疾病，这些疾病包括阿尔茨海默病、瘙痒病(Scrapie)、Creutzfeldt_Jakob disease (CJD 克雅(氏)病)、 库鲁病(Kuru disease),Down氏综合征、II型糖尿病胰岛瘤、甲状腺的骨髓癌、自发性骨髓瘤、地中海热病、淀粉样蛋白多发性神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身性老年淀粉样蛋白病、 Muckle-Wells综合征、具有淀粉样变的遗传性脑出血、分离的心房性淀粉样蛋白、包涵体肌炎和肌肉萎缩病中的β 2-淀粉样蛋白沉积物、匹克氏病、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、额颞叶变性、进行性核上性麻痹、慢性创伤性脑病(拳击痴呆)、额颞痴呆症、Lytico-Bodig疾病、缠结为主型痴呆、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、亚急性硬化性全脑炎、铅性脑病、结节性硬化症等。
17.如权利要求8或15所述的用途，诊断组合物或药用组合物可以通过本领域技术人员公知的方法施于组织或患者，例如，该化合物可以经口腔、静脉内、肌内、皮下、直肠、脑池内、阴道内、腹腔内、膀胱内、局部(粉剂、软膏或滴剂)或作为颊用或鼻用喷剂等给药方式进行给药；将标记化合物给药于患者可采用全身或局部给药途径，例如，标记化合物可以以传输于患者全身的方式给药，也可将标记化合物给药于特定器官或感兴趣的组织，例如，将脑中的淀粉样沉积物定位和定量，以诊断或追踪阿尔茨海默病的发病进程。
全文摘要
本发明涉及通式(1)的化合物或其药用可接受的盐、酯、酰胺或前药作为淀粉样蛋白沉积物与神经纤维缠结的显像剂和聚集抑制剂的用途，以及用于显像的标记化合物的制备方法，并涉及向淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结输送该类化合物的方法。该类化合物作为用于检测体内或组织淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂时，需使用合适的放射性同位素或适用于磁共振检测的造影剂对其进行标记。该化合物尤其用于诊断和治疗包括阿尔茨海默病在内的患有淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结疾病的患者。
文档编号C07C49/755GK102180780SQ20111005304
公开日2011年9月14日 申请日期2011年3月7日 优先权日2011年3月7日
发明者乔金平, 南豆豆, 周江宁, 汪琛玮, 甘昌胜, 葛金芳 申请人:中国科学技术大学