专利名称：一种简便且高收率阿贝卡星合成方法
一种简便且高收率阿贝卡星合成方法
技术领域：
本发明涉及一种有机合成方法，尤其涉及到一种简便且高收率的阿贝卡星合成方法。
背景技术：
阿贝卡星(Arbekacin 1)是一种双重化学修饰的半合成氨基糖甙类抗生素，由日本明治制菓株式会社研制开发，并于1990年上市。该疗剂主要用于治疗由各种耐药菌引起的感染，尤其是可用于治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染，在临床上得到广泛的关注和使用。阿贝卡星的合成是以3' ；4'-双脱氧卡那霉素B即地贝卡星(Debekacin 2)为原料，地贝卡星本身已经是一个已上市的半合成抗生素产品；通过各种手段，选择性地在地贝卡星分子的C1位氨基上引入S(-)-4-氨基-1-羟基丁酰基侧链即成阿贝卡星。其独特的药理活性就是通过分子结构上的侧链空间位阻对钝化霉的作用位点产生屏蔽而实现的。3' ；4'-双脱氧卡那霉素B分子共有5个氨基，要Cl位氨基上引入侧链，必须先选择性地在其余氨基进行保护。同时，由于所接上的侧链，在酸，碱环境下易水解，所选用的保护基团又必须是易于解离去除的。这些是阿贝卡星合成的难点所在。
权利要求
1.一种简便且高收率的阿贝卡星合成方法，其特征在于(1)以2-甲酰巯基苯并噻唑为保护试剂，对3'，4'-双脱氧卡那霉素B的C3，C2'， C6'位上的三个氨基进行甲酰化保护；(2)利用其余游离的Cl位氨基与C3"氨基活性差异，直接选择性地在1位氨基引入侧链；直接用氨基保护后的(S)-4-甲酰氨基-2-羟基丁酸作为对1位氨基的酰化试剂；(3)用温和的酸水解去除甲酰基保护。
2.根据权利要求1所述的一种简便且高收率的阿贝卡星合成方法，包括以下步骤(a)3, 2'，6'-三甲酰氨基-3'，4'-双脱氧卡那霉素B的合成将3'，4'-双脱氧卡那霉素B (地贝卡星)，用二甲亚砜(DMS0)，二甲基甲酰胺(DMF) 或二甲基乙酰胺(DME)等“非质子性极性溶剂”溶解，加入C1-5羧酸的二价过渡金属盐如乙酸锌、乙酸铜、乙酸镍、特戊酸锌等，控制PH 8-10之间，充分搅拌使之络合完全；按摩尔配比1 3-4的量，投入2-甲酰巯基苯并噻唑，室温下反应3小时，薄层检测判断反应终点；反应液用水稀释，滤液吸附在阳离子交换[NH4+]型树脂柱中，大量水洗涤后用氨水洗脱，收集带有三保护物的组分，减压浓缩至干，得到3，2' ,6'-三甲酰氨基-3' ,4'-双脱氧卡那霉素B，为一浅黄色固体；(b)(S)-4-甲酰氨基-2-羟基丁酸的合成在碳酸钠的水-低级醇(C1-C5)溶液中，加入(S)-4-氨基-2-羟基丁酸(HABA)；缓缓滴入2-甲酰巯基苯并噻唑(摩尔配比1 1-1. 5)低级醇(C1-C5)溶液，室温下继续搅拌反应数小时，至薄层检查HABA斑点完全消失；反应液浓缩蒸去有机醇；残液用乙酸乙酯洗涤；水相用6N HCl调节PH 2-3，再用乙酸乙酯多次抽提；减压浓缩，蒸去乙酸乙酯；残留物用四氢呋喃溶解，定容；以酚酞为指示剂， NaOH标准溶液标定，待用；(c)阿贝卡星的合成·3,2'，6'-三甲酰氨基-3'，4'-双脱氧卡那霉素B用适量低级醇(C1-C5)溶解， 加入1-羟基苯并三氮唑及少量三乙胺，室温下搅拌至完全溶解；再加入(S)-4-甲酰氨基-2-羟基丁酸的四氢呋喃溶液；冷却至0-20°C，最好是5-10°C ；搅拌下缓缓滴加DCCI溶于适量低级醇(C1-C5)的溶液，同样温度下搅拌反应数小时，TCL检查至原料斑点完全消失；反应液浓缩至干，加入少量水，及低级醇，室温搅拌溶解；在0-5°C下，缓慢加入 0. 5MHC1 ；然后逐渐升温至外浴温度15-20°C，搅拌反应2-4小时；用2N NaOH调节PH至6_7， 加水稀释，滤去不溶物；滤液用弱酸型大孔性离子交换树脂柱如；CD_180[NH4+]、Amberliter CG_50[NH4+]等吸附，水洗涤后用梯度氨水洗脱，收集带有阿贝的流分，浓缩至干，得到阿贝卡星游离碱，为一白色固体。
全文摘要
本发明披露一种简便且高收率阿贝卡星合成方法以2-甲酰巯基苯并噻唑为保护试剂，对3′，4′-双脱氧卡那霉素B的C3，C2′，C6′位上的三个氨基进行甲酰化保护；利用其余游离的C1位氨基与C3″氨基活性差异，直接选择性地在C1位氨基引入侧链；直接用氨基保护后的(S)-4-甲酰氨基-2-羟基丁酸作为对C1位氨基的酰化试剂；用温和的酸水解去除甲酰基保护。整个过程收率50％以上。本发明整个过程简单，易于控制且收得率高，适用于工业化生产。
文档编号C07H15/234GK102190690SQ20111008205
公开日2011年9月21日 申请日期2011年4月1日 优先权日2011年4月1日
发明者李琳, 许锡南, 赵宁, 陈伟煌, 陈梅金 申请人:福州博立医药科技有限公司