专利名称：作为多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的被取代的6-环己基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及PARP的抑制剂、并提供化合物和包含该化合物的组合物。另外，本发明提供所述PARP抑制剂用作例如药物的用法。
背景技术：
细胞核酶多聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-I)为包括PARP-I和几种最近鉴定的新颖多聚(ADP-核糖基化)酶的PARP酶家族的成员。PARP还被称为多聚(腺苷5' -二磷酸-核糖)聚合酶或PARS (多聚(ADP-核糖)合成酶)。PARP-I为116kDa的包括三个结构域的主要核内蛋白包含两个锌指状结构的 N-端DNA结合域、自身修饰域和C-端催化域。其存在于几乎所有的真核生物中。该酶合成多聚(ADP-核糖)，其是可由超过200个ADP-核糖单元组成的支链聚合物。多聚(ADP-核糖)的蛋白质受体直接或间接地参与保持DNA的完整性。它们包括组蛋白、拓扑异构酶、DNA 和RNA聚合酶、DNA连接酶、和Ca2+和Mg2+依赖性核酸内切酶。PARP蛋白在许多组织中以高水平表达，最值得注意的是在免疫系统、心、脑、和生殖系细胞中。在正常的生理条件下， 具有最小的PARP活性。然而，DNA损伤引起高达500倍的PARP的立即活化。归因于PARP特别是PARP-I的许多功能之一，在于其通过ADP-核糖基化促进DNA 修复并因此协调许多DNA修复蛋白的重要作用。由于PARP活化，NAD+水平显著下降。广泛的PARP活化引起遭受大规模DNA损伤的细胞中NAD+的严重耗竭。多聚(ADP-核糖)的短半衰期产生迅速的周转率。一旦多聚(ADP-核糖)形成，其迅速被结构活性多聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)连同磷酸二酯酶和(ADP-核糖)蛋白裂解酶所降解。PARP和PARG 形成将大量NAD+转化为ADP-核糖的循环。在不到一小时的时间内，PARP的过度兴奋引起 NAD+和ATP下降到少于正常水平的20%。这种情况在氧气剥夺已经强烈地危害细胞能量输出的缺血过程中是特别有害的。随后的在再灌注过程中自由基的产生被假定为是组织损伤的主要原因。在缺血和再灌注过程中在许多器官中通常出现的ATP下降的原因部分可归因于由于多聚(ADP-核糖)周转的NAD+耗竭。因此，期望PARP或PARG抑制以保持细胞的能量水平，从而加强缺血组织在损伤后的存活性。多聚(ADP-核糖)合成还参与炎性反应所必需的许多基因的诱导表达。PARP抑制剂抑制巨噬细胞中的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、内皮细胞中的P型选择蛋白和细胞间粘着分子-I(ICAM-I)的产生。这种活性构成由PARP抑制剂表现出来的强抗炎作用的基础。 PARP抑制能够通过防止嗜中性粒细胞到受损组织的易位和渗入而减少坏死。PARP由受损的DNA片段活化，并且一旦活化，其催化高达100个ADP-核糖单元对多种核内蛋白(包括组蛋白和PARP本身)的附着。在主要的细胞应激反应过程中，广泛的PARP活化可以通过能量储存的耗竭而迅速引起细胞损伤或死亡。由于每个再生的NAD+分子消耗四分子的ATP，NAD+由于大规模的PARP活化而耗尽，在NAD+再合成的努力中，ATP也
可被耗竭。已经有报导说PARP活化在NMDA-和NO-诱导的神经毒性中起到关键作用。这已经在其中毒性的预防与PARP抑制效价直接相关的皮层培养物中和海马切片中得以证实。因此，PARP抑制剂在神经变性痰病和头外伤治疗中的可能作用得到认可，虽然尚未阐明其确切的作用机理。类似地，已经证明单次注射PARP抑制剂减少兔的由心或骨骼肌的缺血和再灌注所引起的梗塞面积。在这些研究中，在闭塞之前一分钟或再灌注之前一分钟单次注射3-氨基-苯甲酰胺(10mg/kg)引起心脏中梗塞面积的类似缩小(32-42%)，而另一种PARP抑制剂1，5_ 二羟基异喹啉(lmg/kg)以可比的程度缩小梗塞面积(38-48%)。这些结果使得有理由假定PARP抑制剂可以预先抢救缺血心脏或骨骼肌组织的再灌注损伤。PARP活化还可以用作神经毒性损伤之后损害的量度，所述神经毒性损伤由暴露在例如以下谤导物中的任一种下而产生，它们参与病理学状况如中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病谷氨酸(经由NMDA受体兴奋)、活性氧中间体、淀粉样β -蛋白、N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)或其活性代谢物N-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)。其它研究继续探索PARP活化在体外小脑粒细胞中和在MPTP神经毒性中的作用。神经过度暴露于谷氨酸下，所述谷氨酸充当主要的中枢神经系统神经递质并作用于N-甲基D-天冬氨酸(NMDA) 受体和其它亚型受体，最经常地由于中风或其它神经变性过程而引起。氧剥夺的神经元在缺血性脑损伤过程中如中风或心脏病发作过程中释放大量的谷氨酸。这种谷氨酸的过量释放又引起N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、AMPA、Kainate、和MGR受体的过度兴奋(兴奋毒性， excitotoxicity)，其打开离子通道并允许不受控制的离子流动(如，Ca2+和Na+流入到细胞中，而K+流出细胞)，引起神经元的过度刺激。过度刺激的神经元分泌更多的谷氨酸，产生反馈回路或多米诺效应，其最终通过蛋白酶、脂肪酶和自由基的产生而引起细胞损伤或死亡。谷氨酸受体的过度活化已经牵连于多种神经病学疾病和状况，包括癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、慢性疼痛、缺氧之后的缺血和神经元损失、低血糖、缺血、外伤、和神经损伤(nervous insult)。谷氨酸暴露和刺激还被暗示作为强迫性痰病的基础，特别是药物依赖性。证据包括在许多动物物种中的发现、以及在用谷氨酸或NMDA处理的大脑皮层培养物中的发现，谷氨酸受体拮抗剂 (即，阻断谷氨酸与其受体结合或活化其受体的化合物)阻断血管性卒中之后的神经损伤。 已经证明通过阻断NMDA、AMPA、Kainate和MGR受体防止兴奋毒性的尝试是困难的，因为每个受体具有谷氨酸可以结合的多个位点，由此，发现拮抗剂的有效混合物或通用拮抗剂以防止谷氨酸对所有受体的结合和允许试验这种理论是困难的。另外，有效阻断受体的许多组合物还是对动物有毒性的。因而，目前没有已知的对于谷氨酸异常的有效治疗。NMDA受体通过谷氨酸受到刺激，例如活化酶神经元一氧化氮合酶(nNOQ，引起一氧化氮(NO)的形成，一氧化氮也介导神经毒性。可以通过用一氧化氮合酶(N0Q抑制剂进行治疗或通过体外nNOS的靶向基因破坏而防止NMDA神经毒性。PARP抑制剂的另一个应用为治疗外周神经损伤和由此产生的被称为神经病理性痛的病理性疼痛综合症，如由总坐骨神经的慢性缩窄性损伤(CCI)诱导的疼痛和其中以发生细胞质和核浆的色素过多(所谓的“深色”神经元)为特征的脊髓背角的跨突触交错 (transsynapticalteration) _帛证据还在于PARP抑制剂可用于治疗炎性肠病如结肠炎。具体地，通过腔内给药在 50%乙醇中的半抗原三硝基苯磺酸在大鼠中诱导结肠炎。治疗的大鼠接受PARP活性的特异性抑制剂3-氨基苯甲酰胺。PARP活性的抑制降低了炎性反应并且恢复了远端结肠的形态学和有力状态。进一步的证据表明，PARP抑制剂可用于治疗关节炎。另外，PARP抑制剂似乎可用于治疗糖尿病。已经证明PARP抑制剂可用于治疗内毒素性休克或脓毒性休克。PARP抑制剂还可用于延长细胞的寿命和增殖能力，包括治疗疾病如皮肤老化、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、骨关节炎、骨质疏松症、肌营养不良、涉及复制老年化的骨骼肌的变性疾病、年龄相关性肌肉变性、免疫老年化、AIDS、和其它免疫老年化疾病；和用于改变老年化细胞的基因表达。还已知PARP抑制剂如3-氨基苯甲酰胺响应例如过氧化氢或电离辐射而实现DNA 的全面修复。PARP在DNA链修复中的关键作用得到确认，特别是当由电离辐射直接引起或在甲基化试剂、拓扑异构酶I抑制剂和其它化学治疗剂如顺钼和博来霉素谤导的DNA损伤的酶促修复之后间接引起时。使用“剔除”小鼠、反式显性抑制模型(DNA结合域的过度表达)、 反义和小分子量抑制剂的大量研究证明了 PARP在DNA损伤诱导之后的修复和细胞存活性中的作用。PARP酶活性的抑制应当引起肿瘤细胞对DNA损伤治疗的敏感性增强。已经报导说PARP抑制剂在辐射敏化(含低氧量的)肿瘤细胞中是有效的，和在防止肿瘤细胞在放疗后从DNA的可能致死损伤和亚致死损伤中恢复是有效的，据推测是由于它们能够防止DNA链断裂再接合并影响若干种DNA损伤信号途径。PARP抑制剂已经用于治疗癌症。另外，美国专利5，177，075讨论了几种异喹啉用于增强电离辐射或化学治疗剂对肿瘤细胞的致死作用。Weltin等人，“Effect of 6 (5-Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose)Polymerase, onCultured Tumor Cells”，Oncol. Res.，6 :9，399-403 (1994)讨论了 PARP 活性的抑制、肿瘤细胞增殖的减少、和在与烷化剂一起治疗肿瘤细胞时的显著的协同增效作用。新近的对现有技术的全面综述已经由Li和Zhang在IDrugs 2001,4(7) =804-812
中发表。还需要有效的和有力的PARP抑制剂，更特别地，需要产生最小副作用的PARP-I抑制剂。本发明提供用于抑制PARP活性的化合物、组合物和方法，用于治疗癌症和/或防止由例如坏死或细胞程序死亡所致的细胞损伤或死亡而产生的细胞、组织和/或器官损伤。本发明的化合物和组合物特别用于增强其中治疗的主要影响为引起靶细胞中DNA损伤的化疗和放疗的有效性。背景现有技术在1990年6月6日公开的EP 371564公开了(1H-吡咯基甲基)取代的喹啉、喹唑啉或喹喔啉衍生物。所述化合物抑制视黄酸类的血浆消除。特别公开了 6-(环己基-IH-咪唑-1-基甲基)-3-甲基-2 (IH)-喹喔啉酮(化合物A)。化合物A
发明内容
权利要求
1.下式⑴表示的化合物
2.权利要求1的化合物，其中X为-N=或-CH = ；R1为Cp6烷基；R3为氢、C^6烷基、选自(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a_4)的基团或式(b_l)的基团；R6为二 ((^6烷基)氨基C^6烷基或Cp6烷氧基Cp6烷基；R7为氢；R8为二((V6烷基)氨基烷基；t为0或2 ;Z为选自 (c-1)、(c-5)、(c-6), (c-8)、(c-10)、(c-12)或(c-13)的杂环系统；每个 Rltl 独立地为氢、 (V6烷基、羟基、C1^6烷氧基Cp6烷基、CV6烷氧基Cp6烷基氨基、吗啉代、C1^6烷基咪唑基、或吡啶基Cp6烷基氨基；每个R11独立地为氢或羟基；并且芳基为苯基。
3.权利要求1或2的化合物，其中η为0;X为CH ;Q为-NH-、-CH2-CH2-或-CHR5-，其中 R5为氢、羟基、或芳基Cp6烷基；R1为CV6烷基；R3为氢、羟基或式(b-Ι)的基团；t为0 ;Z为选自(c-8)或(c-13)的杂环系统；每个Rltl独立地为氢；并且芳基为苯基。
4.权利要求1的化合物，其中R3为选自(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a_4)的基团。
5.权利要求1的化合物，其中Z为(c-2)或(c-4)的杂环系统之外的其它杂环系统。
6.权利要求1的化合物，其中Z为选自(c-1)、(c-5)、(c-6)、(c-8)、(c-10)、(c-12)或 (c-13)的杂环系统。
7.权利要求1或2的化合物，其中该化合物选自化合物7、化合物2、化合物1和化合物
8.药物组合物，其包括可药用载体和作为活性组分的治疗有效量的权利要求1到7任一项的化合物。
9.制备权利要求8的药物组合物的方法，其中将可药用载体与权利要求1到7任一项的化合物紧密地混合。
10.化合物在制备用于由化学敏化或辐射敏化进行的治疗的药物中的应用，其中所述化合物为下式(I)表示的化合物
11.权利要求 ο的应用，其中所述治疗用于化学敏化。
12.权利要求10的应用，其中所述治疗用于辐射敏化。
13.制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)根据本领域已知的方法将式(VIII)的中间体水解，通过使式(VIII)的中间体在反应惰性溶剂的存在下接触适当的试剂进行，
全文摘要
本发明提供式(I)化合物、它们作为PARP抑制剂的应用、以及包括所述式(I)化合物的药物组合物，其中n、s、R1、R2、R3、Q、X和Y具有限定的含义。
文档编号C07D215/22GK102206180SQ201110081918
公开日2011年10月5日 申请日期2004年11月18日 优先权日2003年12月10日
发明者D·J·-P·马比里, J·A·J·范端, M·V·F·索默斯, W·B·L·沃特斯 申请人:詹森药业有限公司