专利名称：一种盐酸莫西沙星制备方法的改进的制作方法
技术领域：
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星制备方法的改进。
背景技术：
盐酸莫西沙星(MoxifloxacinHydrocHloride),化学名为 I-环丙基-7-{S, S-2,8-二氮杂双环[4. 3.0]壬烷-8-基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-I，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，结构式如下
O OH η
. HCI
CV OMeA
vHSlHHu是由德国Bayer公司推出的超广谱氟喹诺酮类抗菌药，盐酸莫西沙星1999年在德国首次上市，用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染(如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎以及皮肤和软组织感染)的成人，具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点，随着临床的应用，其疗效越来越被肯定。自在专利EP350733-B1中首次披露该药物以来，国内外有很多关于其制备方法的文献报道EP1992626A1提供一种制备方法，以DMSO或DMF为溶剂，喹啉羧酸⑴和莫西沙星侧链(2)发生亲核取代反应生成(3)，再经与L-(+)酒石酸(或富马酸，或L-2-对甲基苯甲酰基酒石酸)成盐纯化，在乙醇与水的混合溶剂中用浓盐酸处理制得盐酸莫西沙星一水合物。该方法经过手性拆分，产品对映异构体达标，但亲核取代反应时的6-位取代副产物难以除去，并且所用溶剂DMSO或DMF，沸点高，回收困难；反应式如下OO
f^^J^ooohHf>t^^S^cooh
FXXJ + c￡> DMSOorDMF - YN^Qr
ΧβλknX"Ocj OMe^
n^NHH
权利要求
1.一种制备盐酸莫西沙星的方法，以I-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为原料，经硼螯合反应与(S，S)-2，8-二氮杂双环[4. 3. O]壬烷亲核取代反应、酸化制备盐酸莫西沙星，通过以下步骤实现 醋酐与硼酸加热反应生成硼酸三乙酰酯，降温后加入I-环丙基_6，7- 二氟-1，4- 二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，与硼螯合反应生成I-环丙基-6，7-氟-1，4- 二氢-8-甲氧基-4-氧代3-喹啉羧酸-O3，O4-二乙酸根合硼，不经分离纯化，直接向该反应液中加入乙腈、缚酸剂和(S，S)-2，8-二氮杂双环[4. 3. O]壬烷，加热回流，发生亲核取代反应得到I-环丙基-7-{(S，S)-2，8-重氮-二环[4. 3.0]壬烷_8_基}-6-氟-8-甲氧_1，4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4- 二乙酸根合硼，再经在溶剂中浓盐酸酸化、析晶得到盐酸莫西沙星。
2.根据权利要求I所述的制备盐酸莫西沙星的方法，其特征在于所用溶剂乙腈可在螯合反应时加入。
3.根据权利要求I所述的制备盐酸莫西沙星的方法，其特征在于螯合反应温度为80 110。。。
4.根据权利要求I或3所述的制备盐酸莫西沙星的方法，其特征在于螯合反应温度为90 100。。。
5.根据权利要求I所述的制备盐酸莫西沙星的方法，其特征在于螯合反应时间为2 4小时。
6.根据权利要求I所述的制备盐酸莫西沙星的方法，其特征在于缚酸剂为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或几种。
7.根据权利要求I或6所述的制备盐酸莫西沙星的方法，其特征在于缚酸剂为三乙胺。
8.根据权利要求I所述的制备盐酸莫西沙星的方法，其特征在于亲核取代反应中(S，S) -2,8_ 二氣杂双环[4. 3. O]壬烧的用量和I-环丙基-6, 7_ 二氣-1,4_ 二氧-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯摩尔比为I : I. 00 I. 04。
9.根据权利要求I所述的制备盐酸莫西沙星的方法，其特征在于酸化所用溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙腈中的一种或几种。
10.根据权利要求I所述的制备盐酸莫西沙星的方法，其特征在于浓盐酸酸化终点为pH = O. 5 2。
11.根据权利要求I或10所述的制备盐酸莫西沙星的方法，其特征在于浓盐酸酸化终点为pH = I I. 5。
12.根据权利要求I所述的制备盐酸莫西沙星的方法，其特征在于浓盐酸酸化温度为5 10。。。
13.根据权利要求I所述的制备盐酸莫西沙星的方法，其特征在于盐酸莫西沙星粗品可用体积比甲醇水=I I 4或体积比乙醇水=I I 4的溶剂，按常规方法重结晶精制。
14.根据权利要求I或13所述的制备盐酸莫西沙星的方法，其特征在于盐酸莫西沙星粗品可用体积比乙醇水=I 2. 5的溶剂，按常规方法重结晶精制。
全文摘要
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种“一锅法”制备盐酸莫西沙星的方法，以1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为原料，经硼螯合反应与(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷亲核取代反应、酸化步骤制备盐酸莫西沙星，反应产物无需后处理分离，直接用于下一步反应，本发明简化反应步骤，操作简便、收率高，更适于工业化生产。
文档编号C07D471/04GK102731496SQ20111009842
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月11日 优先权日2011年4月11日
发明者王秀娟, 赵志全, 郭彦玲 申请人:山东新时代药业有限公司