专利名称：甲磺酸伊马替尼多晶型物及其药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化合物的多晶型物，更具体地说，涉及ー种新型的甲磺酸伊马替尼的多晶型物，另外，本发明还涉及该多晶型物的制备方法及其药物组合物。
背景技术：
甲磺酸伊马替尼，是ー种酪氨酸酶抑制剂，用于治疗胃肠道间质细胞瘤(GISTs)。其化学名称为4-(4-甲基哌嗪-I-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶_2_氨基]
苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，化学结构如下
H H o HO-S-
〇中国专利申请-申请号98807303. Χ(以下简称专利申请303号)公开了甲磺酸伊马替尼的两种多晶型物α和β ;其中，α晶型的特征是具有吸湿性，流动性不好的针状结晶，其典型的 XRPD 图谱显示 α 型在 4. 9，10. 5，14. 9，16. 5，17. 7，18. 1,18,6,19. 1,21. 3,21. 6,22. 7,23. 2,23. 8,24. 9,27. 4,28. O 及 28. 6±0· I 度 2 Θ 处有峰。该专利文献记载的β晶型特征是在140°C以下热力学稳定、吸湿性小、流动性好、易于贮存和加工的非针状結晶。这些特征都对制剂的制备以及储存有益；在9. 7，13. 9，14. 7，17. 5，18. 2,20. 0,20. 6,21. 1,22. 1,22. 7,23. 8,29. 8 及 30. 8±0· I 度 2 Θ 处有峰；并提供了其多晶物的制备方法。该文件中提供的制备方法如下α晶形将98. 6g(0. 2mol)游离的4_(4_甲基哌嗪-I-甲基)-N_[4_甲基-3- (4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺(制备參见EP-A-0564409)加入到I. 4升こ醇中。往该米色悬浮液中，用20分钟滴加19. 2g(O. 2mol)甲磺酸。将该溶液加热回流20分钟，然后再65°C下滤清。将滤液蒸发掉50%，残留物在25°C下进行过滤(过滤器物料A)。将母液蒸发至干。将残留物和过滤器物料A悬浮在2. 2升こ醇中并加入30ml水回流溶解。冷却过夜至25°C，过滤并在65°C干燥直至恒重。得到浅米色的4-(4-甲基哌嗪-I-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐结晶。β 晶形方法I :将11% (w/w) α -晶形的4-(4-甲基哌嗪-I-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐悬浮液在甲醇中在约25°C浸溃2天。在G4玻璃过滤器上过滤分离结晶，在室温下于滤纸上干燥过夜。方法2 :将 50. Og(IOlmmol)4-(4-甲基哌嗪-ト甲基)-N-[4-甲基-3-(4-批啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐悬浮在甲醇(480ml)中。加入9. 71g(IOlmmol)甲磺酸和甲醇(20ml)，加热到50°C，加入活性炭(5. O)，将该混合物在回流下沸腾30分钟，过滤并蒸发浓缩。残余物溶于甲醇(150ml)，接种4-(4-甲基哌嗪-I-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(β变体，数毫克)，导致产物結晶。在50豪巴和60°C下干燥，得到β变体的4-(4-甲基哌嗪-I-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐。方法3 :将 670g(1136mmol)4-(4-甲基哌嗪-I-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-批啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(α-变体)在甲醇(1680ml)中加热。在60°C下往该溶液中接种4-(4-甲基哌嗪-I-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(β变体，55毫克)，此时产物开始結晶。在50豪巴和100°C下干燥，得到β变体的4-(4-甲基哌嗪-I-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐。此タ卜，在专利冊2006/024863，W02005/077933，CN2OO68OO3O5I5.X， 200680044007. 7公开了稳定的α、α 2、δ、ε、F、G、H、I以及K型的甲磺酸伊马替尼的结
晶形式。以上公开的结晶方法都是将伊马替尼悬浮在有机溶剂中与甲磺酸成盐直接获得的结晶形式；或是将甲磺酸伊马替尼悬浮在溶剂中于一定温度下加入或不加入晶种转晶获得。现有这些方法存在着工艺繁琐，重现性不稳定，技术方案无法确保有效去除机械杂质，技术方案会导致产品中残留存在遗传毒性杂质风险，不适合エ业化生产且产品纯度差的系列缺点。对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于甲磺酸伊马替尼而言，本领域存在着这样的需求适于エ业化规模生产，产品的纯度高，绝对不含遗传毒性杂质，理化性能优异的，能有效运用于药物制备及上市销售使用的新多晶型药物。
发明内容
发明人经大量的研究，令人惊奇地发现了一种新的甲磺酸伊马替尼多晶型物，成功地解决了现有技术存在的不足，而且，本发明的多晶型物同时具备产品的纯度高，绝对不含遗传毒性杂质，理化性质优异，稳定性好，更适于エ业化规模制备，能有效运用于药物制备及上市销售使用的新多晶型药物等优点。本发明的目的是提供具有上述技术优点的新颖的甲磺酸伊马替尼多晶型物III。本发明的另ー个目的是提供具有上述技术优点的新多晶型物III的制备方法。本发明的第三个目的是提供具有上述技术优点的含有上述新多晶型物III的药用组合物。具体地说，本发明提供了ー种基本上不含溶剂(有机溶剂或水)的甲磺酸伊马替尼多晶型物III。本发明所提供的甲磺酸伊马替尼的多晶型物III，使用Cu-Ka辐射，其多批次的典型的X-射线衍射图，以度表示的2 Θ在5. 9±0. 2、17. 1±0. 2和24. 2±0. 2有衍射峰，特别是在 5· 9±0· 2、9· 5±0· 2、12. 8±0· 2、14. 0±0· 2、15. 1±0· 2、15. 5±0· 2、15. 8±0· 2、17. I ± O. 2、18. O ± O. 2、18. 6 ± O. 2、19. I ± O. 2、19. 7 ± O. 2、20. 8 ± O. 2、23. 2 ± O. 2、23. 7±0. 2.24. 2±0. 2.25. 1±0. 2.28. 3±0. 2处有衍射峰，见图I。本发明所提供的甲磺酸伊马替尼的多晶型物III，使用Cu-Ka辐射，其多批次的典型的X-射线衍射图，以度表示的 2 Θ 在 5· 9±0· 2、9· 5±0· 2、12. 8±0· 2、14. 0±0· 2、15. 1±0· 2、15. 5±0· 2、15. 8±0· 2、17. I ± O. 2、18. O ± O. 2、18. 6 ± O. 2、19. I ± O. 2、19. 7 ± O. 2、20. 8 ± O. 2、23. 2 ± O. 2、23. 7±0. 2.24. 2±0. 2.25. 1±0. 2.28. 3±0. 2处有衍射峰，且这些衍射峰的相对强度(I/10)大于20。甲磺酸伊马替尼的多晶型物III
权利要求
1.一种甲磺酸伊马替尼的多晶型物III，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的 2 Θ 在 5. 9±0· 2,17. 1±0· 2 和 24. 2±0· 2 处有衍射峰。
2.根据权利要求I所述的多晶型物III，其X-射线衍射图，以度表示的2Θ还在 5. 9 ±O. 2、9. 5 ± O. 2、12. 8 ± O. 2、14. O ±O. 2、15. I ±O. 2、15. 5 ±O. 2、15. 8 ±O. 2、17.I ± O. 2、18. O ± O. 2、18. 6 ± O. 2、19. I ± O. 2、19. 7 ± O. 2、20. 8 ± O. 2、23. 2 ± O. 2、23.7±0· 2,24. 2±0· 2,25. 1±0· 2,28. 3±0· 2 处有衍射峰。
3.根据权利要求2所述的多晶型物III，其中，所述的衍射峰的相对强度大于20。
4.权利要求I至3中任一权利要求所述多晶型物III，其气相检测有机残留检测图谱可以检测出痕迹量的甲基乙基酮、甲基叔丁基醚或丙酮残留。
5.一种包含权利要求I至4中任一权利要求所述多晶型物III的药物组合物。
6.权利要求I至4中任一权利要求所述多晶型物III的制备方法，该方法包括如下顺序的步骤 (1)将伊马替尼加入甲基叔丁基醚和甲磺酸中，搅拌下反应，得到甲磺酸伊马替尼；这里，；而且，甲磺酸与伊马替尼的摩尔比为I : I; (2)搅拌下降温析晶O.5至10小时；； (3)抽滤； (4)收集得到的滤饼，减压下干燥即得到甲磺酸伊马替尼多晶型物III。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(I)中甲基叔丁基醚与伊马替尼的体积重量比为5 20 1，更优选的是10 15 I。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(I)中于室温至回流的任意温度下保温搅拌反应I 10小时，更优选地，在回流条件下保温搅拌反应2小时。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(2)搅拌下降温至室温，析晶时间为I 5小时；步骤(4)于室温 80°C，减压干燥至恒重。
10.根据权利要求6至9中任一权利要求所述的制备方法，其中，步骤(I)中使用的伊马替尼是通过如下方式制备的 将甲磺酸伊马替尼粗品加入水中，在搅拌下溶解或在搅拌下升温至溶解；抽滤，滤液降至室温，搅拌下加入与伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒；然后，加入与甲磺酸伊马替尼粗品至少等摩尔量的一种碱，使伊马替尼完全游离；并于室温析晶1-3小时；抽滤，滤饼用适量水淋洗，取出滤饼干燥得到伊马替尼。这里，所述与伊马替尼不溶或微溶的有机溶媒为丙酮或甲基乙基酮中的一种，或者它们的混合物；而且，有机溶媒与水的体积比为I : 5-100;所述的一种碱为碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，更优选地，为碳酸钠或碳酸氢钠，最优选地，为碳酸氢钠。
全文摘要
本发明公开了甲磺酸伊马替尼的多晶型物III，此外，本发明还公开了其制备方法和药物组合物。
文档编号C07D401/04GK102816145SQ201110157098
公开日2012年12月12日 申请日期2011年6月11日 优先权日2011年6月11日
发明者严荣, 杨浩, 许永翔 申请人:南京卡文迪许生物工程技术有限公司, 严荣