专利名称：一种用于生产肉毒碱的方法
技术领域：
本发明涉及用于生产L-肉毒碱的方法。
背景技术：
肉毒碱(维生素Bt，3-羟基-4-三甲基铵基-丁酸盐)是由氨基酸赖氨酸和蛋氨酸生物合成的季铵化合物。在活细胞中，在用于产生代谢能的脂质降解过程中需要其将脂肪酸从细胞溶质转运至线粒体中。其被用作营养补充剂。肉毒碱存在两种立体异构体。生物学活性形式是L-肉毒碱，而其对映异构体(D-肉毒碱)是生物学非活性的。当在エ业方法中生产L-肉毒碱时，以高纯度来生产生物学活性的L形式是合乎需要的。多种方法描述L-肉毒碱的エ业生产。微生物学方法是公知的，其中通过细菌直接产生L-肉毒碱。在其它方法中，通过有机合成产生外消旋体，然后将其分离为对映异构体。方法已经描述在不对称催化剂的存在下通过手性合成来生产L-肉毒碱。在这方面，Santaniello等人(1984)公开了由多种前体直接生产手性L-肉毒碱。在ー个特定的方法中，在不对称催化剂的存在下将对应于肉毒碱的酮酯还原，然后将产物与三甲胺反应以获得レ肉毒碱。作者还建议由P -内酰胺环状前体生产レ肉毒碱。已经尝试由P -内酯中间体合成L-肉毒碱。大体上，通过烯酮和醛的[2+2]环加成可获得P -内酷。Wynberg等人(1982)最初描述用于获得P -内酯的手性催化剂。作者发现在手性奎尼丁催化剂的存在下可以进行环加成反应。然而，适合于肉毒碱合成的￠-内酯的可获得性受到严重限制，因为该反应通常需要活化的酮或醛。基于Wynberg等人的发现，Song等人(1995)开发了由氯醒(三氯こ酸)和烯酮起始的L-肉毒碱的全合成。总反应如下面方案I所示。
权利要求
1.ー种用于生产L-肉毒碱的方法，其中在手性催化剂的存在下，通过烯酮和醛X-CH2-CHO的[2+2]环加成来获得手性P -内酯肉毒碱前体，其中X选自Cl、Br、I和三甲基铵基。
2.根据权利要求I所述的方法，其中所述手性催化剂是路易斯酸-路易斯碱双官能团金属催化剂或有机膦催化剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述金属选自锂、钠、钾、镁、钙、银、钴、铝、铜、镍、铬、铁、锡、锌和硼。
4.根据前述权利要求中至少ー项所述的方法，其中所述手性催化剂包含选自手性胺、手性膦、手性酰胺和手性醇的路易斯碱。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述手性胺是生物碱，优选奎宁或奎尼丁，三胺或N，N，-亚こ基双(水杨基亚胺)，或者其中所述手性膦是SEGPH0S、BINAP或TUNEPH0S，或者其中所述手性酰胺是双磺酰胺，或者其中所述手性催化剂是上述任意物质的衍生物。
6.根据前述权利要求中至少ー项所述的方法，其中所述手性路易斯酸/路易斯碱双官能团催化剂是手性生物碱与锂盐的结合。
7.根据前述权利要求中至少ー项所述的方法，其中所述手性催化剂是与高氯酸锂结合的(三甲基硅烷基)奎宁，或者其中所述手性催化剂是BINAPHANE。
8.根据前述权利要求中至少ー项所述的方法，其中所述手性路易斯酸/路易斯碱双官能团催化剂具有式Co(II)L1L2 或 Co (III) L1L2Y,其中 L1是N，N’ -亚こ基双(水杨基亚胺)或其衍生物， L2是奎宁或奎尼丁或其衍生物，和 Y是ー价阴离子， 其中L1和L2是共价连接的，优选通过酯键共价连接， 或者其中所述手性路易斯酸/路易斯碱双官能团催化剂是具有至少ー个手性三胺配体的Al (III)络合物。
9.根据前述权利要求中至少ー项所述的方法，其中在之前的步骤中，由2，4，6-(X-CH2)3-1, 3，5-三氧杂环己烷获得醛X-CH2-CHO,其中X选自Cl、&■、I和三甲基铵基。
10.根据前述权利要求中至少ー项所述的方法，其中所述￠-内酯是4-[(三甲基铵基)甲基]氧杂环丁烷-2-酮，并且其中所述P -内酯在开环反应中被水解以获得L-肉毒碱。
11.根据前述权利要求中至少ー项所述的方法，其中所述￠-内酯是手性4-(卤代甲基)氧杂环丁烷-2-酮，其随后在包含￠-内酯的水解和与三甲基胺(TMA)的反应的方法中被转化为L-肉毒碱。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述￠-内酯在与三甲基胺接触前不经受水解步骤。
13.根据权利要求11和12中至少ー项所述的方法，其中在ー个方法步骤中进行碱水解和与三甲基胺的反应。
14.根据权利要求11至13中至少ー项所述的方法，其中使所述P-内酯与包含金属氢氧化物和三甲基胺的水溶液接触，或者其中提供￠-内酯在有机溶剂中的溶液并将所述溶液与包含TMA和金属氢氧化物的水 溶液混合。
15.一种用于生产手性￠-内酯的方法，其中在手性催化剂的存在下，通过烯酮和醛X-CH2-CHO的[2+2]环加成来获得手性P -内酷，其中X选自Cl、Br、I和三甲基胺。
全文摘要
本发明涉及一种用于生产L-肉毒碱的方法，其中在手性催化剂的存在下，通过烯酮与醛X-CH2-CHO的[2+2]环加成来获得手性β-内酯肉毒碱前体，其中X选自Cl、Br、I和三甲基胺。
文档编号C07C229/22GK102971285SQ201180031820
公开日2013年3月13日 申请日期2011年7月20日 优先权日2010年7月21日
发明者P·汉泽尔曼, E·克莱格拉芙, S·埃尔茨纳, W·奎特曼, D·F·费歇尔 申请人:隆萨有限公司