专利名称：噻唑烷二酮化合物的新合成方法
技术领域：
本发明提供合成PPAR Y节制性化合物(PPARysparing compound)例如噻唑烧二酮的新方法，所述化合物用于预防和/或治疗代谢障碍例如糖尿病、肥胖症、高血压、血脂障碍和炎症性疾病。
背景技术：
过去数十年，科学家已推定PPARy是胰岛素敏化噻唑烷二酮化合物广泛接受的作用位点。过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferator ActivatedReceptor) (PPARs)是细胞核激素受体超家族的成员，其是调节基因表达的配体激活转录因子。PPAR已牵涉在自身免疫性疾病和其它疾病即糖尿病、心血管疾病、胃肠疾病和阿尔茨海默氏病中。PPAR Y是脂肪细胞分化和脂质代谢的重要调节物。还在其它类型细胞包括成纤维细胞、肌细胞、乳腺细胞、人骨髓前体和巨噬细胞/单核细胞中发现PPARy。此外，PPARy已被证明在动脉粥样硬化斑块的巨曬细胞泡沫细胞(macrophage foam cell)中。噻唑烧二酮例如批格列酮(pioglitazone)(最初被开发用来治疗II型糖尿病)作为PPAR Y配体通常表现出高亲和力。噻唑烷二酮可能通过与PPAR Y直接相互作用介导它们的治疗作用，这一发现结果有助于建立以下概念=PPARy是葡萄糖和脂质稳态的重要调节子。然而，涉及PPARy的活化的化合物诸如吡格列酮还引起钠重吸收和其它不令人满意的副作用。一般而言，本发明涉及合成具有降低的核转录因子PPARy的结合和活化的化合物的方法(当与高亲和性PPARy配体诸如卩比格列酮和罗格列酮(rosiglitazone)比较时)。这些新方法可用于工业生产并采用更安全、更稳定和/或者耗资较少的起始物质以及生产条件。展现PPARy活性的化合物诱 导利于钠重吸收的基因的转录。有利的是，由本发明的合成产生的化合物具有降低的核转录因子PPARy的结合和活化(当与常规高亲和性PPAR Y配体(例如吡格列酮或者罗格列酮)比较时)，且因此产生与常规高亲和性PPAR Y配体相关的较少或者减少的副作用(例如使钠重吸收的增加得到减少)，且因此更有效地用于治疗高血压、糖尿病、血脂障碍和炎性疾病。更具体地，所述这些化合物所显示的降低的PPAR Y的结合和降低的活性(当与常规高亲和性PPAR Y配体例如吡格列酮或者罗格列酮比较时)特别用于治疗高血压、糖尿病、血脂障碍和炎性疾病，作为单一药物和以与其它类型的抗高血压剂的组合来使用。因为高血压和炎性疾病是糖尿病和前驱糖尿病的主要危险因素，所以这些化合物也用于治疗和预防糖尿病和其它炎性疾病。事实上，由本发明合成的化合物可诱导人类患者中的糖尿病症状的减轻。
发明内容
本发明一个方面提供制备式I化合物或其药用盐的方法:
权利要求
1.制备式I化合物或其药用盐的方法:
2.权利要求1的方法,进一步包括将式4A化合物转化成式2A化合物
3.权利要求2的方法，进一步包才舌用包才舌HONH2.HCl、HONH2, TMSNHOTMS、(H2NOH)2.H2SO4或它们的任意组合的试剂处理式4A化合物生成式2A化合物。
4.权利要求2的方法，进一步包括使式5A化合物与式6A化合物反应形成式4A化合物，
5.权利要求4的方法，其中X为选自以下的离去基团:-Br、-Cl、-1、-0Ms、-0Ts、-0Tf、-0Bs、-ONs、-O-三氟乙磺酰基或-OPO (OR4)2，其中每个R4独立地为(^_4烷基，或者R4中的两个与它们连接的氧原子和磷原子一起形成5-7元环。
6.权利要求4或5的方法，其中式5A化合物包括
7.权利要求4的方法，其中式5A化合物包括
8.权利要求4的方法，其中式5A化合物包括
9.权利要求3的方法，进一步包括对式7A化合物进行卤化，形成式5A化合物
10.权利要求9的方法，其中R1选自C^6烷基或Cu烷氧基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素，和R2为-H或卤素。
11.权利要求10的方法，其中R1为任选取代有1-3个卤素的Cu烷氧基，和R2为-H。
12.权利要求11的方法，其中R1选自甲氧基、乙氧基或丙氧基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素。
13.权利要求4-8中任一项的方法，其中X选自-Br和-Cl。
14.权利要求4-8中任一项的方法，进一步包括使化合物
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中在包括NaBH4、LiBH4、KBH4或它们的任意组合的试剂和包括CoCl2的催化剂的存在下将式2A化合物还原成式3A化合物。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中在酸的水溶液存在下将式3A化合物转化成式I化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述酸的水溶液包括HCl水溶液或H2SO4水溶液。
18.权利要求1的方法，进一步包括使式5B化合物与式6A化合物反应形成式2A化合物，
19.权利要求18的方法，进一步包括将式5Α化合物转化成式5Β化合物，
20.权利要求19的方法，其中式5Α化合物包括
21.权利要求20的方法，其中式5A化合物包括
22.权利要求21的方法，其中式5A化合物包括
23.权利要求19的方法，进一步包括对式7Α化合物进行卤化，形成式5Α化合物，
24.权利要求23的方法，其中R1选自CV6烷基或CV6烷氧基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素,和R2为-H或卤素。
25.权利要求24的方法，其中R1为任选取代有1-3个卤素的Cu烷氧基，和R2为-H。
26.权利要求25的方法，其中R1选自甲氧基、乙氧基或丙氧基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素。
27.权利要求18-22中任一项的方法，其中X选自-Br和-Cl。
28.权利要求18-27中任一项的方法，进一步包括使化合物
29.权利要求18-28中任一项的方法，其中在包括NaBH4、LiBH4,KBH4或它们的任意组合的试剂和包括CoCl2的催化剂的存在下将式2A化合物还原成式3A化合物。
30.权利要求18-29中任一项的方法，其中在酸的水溶液存在下将式3A化合物转化成式I化合物。
31.权利要求30的方法，其中酸的水溶液包括HCl水溶液或H2SO4水溶液。
32.权利要求2的方法，进一步包括使式8A化合物
33.权利要求32的方法，进一步包括使式5Α化合物与4-羟基苯甲醛反应形成式8Α化合物
34.权利要求33的方法，其中式5Α化合物包括
35.权利要求34的方法，其中式5A化合物包括
36.权利要求35的方法，其中式5A化合物包括
37.权利要求33-36中任一项的方法，进一步包括对式7Α化合物进行卤化，形成式5Α化合物，
38.权利要求37的方法，其中R1选自CV6烷基或CV6烷氧基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素,和R2为-H或卤素。
39.权利要求38的方法，其中R1为任选取代有1-3个卤素的Cu烷氧基，和R2为-H。
40.权利要求39的方法，其中R1选自甲氧基、乙氧基或丙氧基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素。
41.权利要求33-40中任一项的方法，其中X选自-Br和-Cl。
42.权利要求1的方法，进一步包括使式8B化合物
43.权利要求42的方法，进一步包括使式5B化合物与4-羟基苯甲醛反应，形成式8B化合物
44.权利要求33的方法，其中所述式5B化合物包括
45.权利要求44的方法，其中式5B化合物包括
46.权利要求45的方法，其中式5B化合物包括
47.权利要求33-36中任一项的方法，进一步包含对式7B化合物进行卤化，形成式5B化合物
48.权利要求47的方法，其中R1选自CV6烷基或CV6烷氧基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素,和R2为-H或卤素。
49.权利要求48的方法，其中R1为任选取代有1-3个卤素的Cu烷氧基，和R2为-H。
50.权利要求49的方法，其中R1选自甲氧基、乙氧基或丙氧基，它们中任一个任选取代有1-3个卤素。
51.权利要求43-46中任一项的方法，其中X选自-Br和-Cl。
52.式10AU0B或IOC化合物
53.式11A、11B、11C、11D、11E、11F、11G、11H* 111 化合物
54.权利要求24的化合物，其中X为选自以下的离去基团:-Br、-Cl、-1、-0Ms、-0Ts、-0Tf、-OBs、-ONs、-O-三氟乙磺酰基或-OPO (OR4) 2，其中每个R4独立地为C1^烷基，或R4中的两个与它们连接的氧原子和磷原子一起形成5-7元环。
55.式2A化合物
56.化合物，其选自:
全文摘要
本发明提供合成PPARγ节制性化合物例如，噻唑烷二酮的新方法，所述化合物用于预防和/或治疗代谢障碍例如糖尿病、肥胖症、高血压和炎症性疾病。
文档编号C07D277/24GK103180304SQ201180048949
公开日2013年6月26日 申请日期2011年8月9日 优先权日2010年8月10日
发明者S.P.塔尼斯, T.帕克, R.C.加德伍德, G.D.阿特曼三世, J.R.泽勒 申请人:新陈代谢解决方案开发公司