专利名称：一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法，尤其是一种在离子液体中，利用固体碱催化作用下，一锅法制备肼基甲酸叔丁酯的方法。
背景技术：
肼基甲酸叔丁酯又称为叔丁基咔唑，或叔丁基卡巴酯等。它是一种氨基保护剂，也是重要的药物的中间体。用于合成促性腺激素(GnRH)的9肽合成类似物，能促使垂体前叶释放黄体生成激素和卵泡激素，调节性腺激素分泌，可以治疗生殖系统疾病，前列腺癌及儿童特发性真性性早熟等，也可以合成亮氨酸脑啡肽肼酰肼类似物和抗癌药物，近年来也有报道用于抗艾滋病药物的合成。目前国内生产厂家较少，基本上靠进口满足需求，进口药物由于合成方法不同，大多数含有苯酹杂质。在1959年，Louis A. Carpino用叔丁醇钠，硫化碳，碘甲烷等首次合成出肼基甲酸叔丁酯，并应用到了氨基的保护过程中，不过此合成过程，药品价格昂贵，反应时间过长等条件的要求，只能制备小批量的产品，很难实现工业化。通常的合成方法为1973年，有机合成报道了氯甲酸苯酯与叔丁醇进行酯化反应，蒸馏得到纯品；然后叔丁基甲酸酯类与水合肼反应制得肼基甲酸叔丁酯(Org. Synth. , 1973，Coll. Vol 5，166.)。另外，是利用专利的方法，首先合成氯甲酸叔丁酯，再与水合肼反应之的产物(W00140163A1)。近年来随着环境保护压力的增大和全社会对可持续稳定发展的广泛认同，绿色化学越来越受到各国政府、学术界和企业的重视。用固体酸碱代替液体酸碱催化有机反应不仅可以减少污染，还可以增加催化剂的活性和选择性，同时通过回收(再生)并重复使用提高催化剂的使用寿命，是实现环境友好的一条重要途径，固体酸碱催化已成为绿色化学研究的主要内容之一。一锅法反应近年来人们开展了大量的研究，已经成为有机合成方法学的重要研究内容之一。多组分一锅法反应技术可以在同一条件下实现目标物的合成，与传统的分步合成相比有着很大的优越性，它可以极大的减少反应步骤，省去很多复杂繁琐的分离过程。因此，开发环境友好新催化材料和催化新工艺的合成方法研究有着重要的应用价值。
发明内容
本发明目的是提供一种在离子液体中，用固体碱催化剂一锅法合成肼基甲酸叔丁酯的方法，该制备工艺简单、催化效果好，环境友好。本发明采用的技术方案是一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法，所述方法为以氯甲酸苯酯和叔丁醇为原料，在固体碱催化剂的作用下，于式(I)所示离子液体中，在30 40°C下进行酯化反应，酯化反应完全后向酯化反应液中加入水合肼，在6(T75°C下进行取代反应,反应结束后，反应液经·分离纯化得到所述肼基甲酸叔丁酯；所述磁性镁铝水滑石中Fe3+和Fe2+摩尔比为1:1，镁铝摩尔比为I :2，所述Fe2+与镁的摩尔比为10 1 ;所述氯甲酸苯酯与叔丁醇和水合肼的投料摩尔比为I :1 3 :1 2，所述氯甲酸苯酯与固体碱催化剂的投料质量比为1:0. Γ O. 5，所述氯甲酸苯酯与离子液体的投料质量比为I: O. Γ O. 5 ；
权利要求
1.一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述方法为以氯甲酸苯酯和叔丁醇为原料，在固体碱催化剂的作用下，于式(I )所示离子液体中，在30 40°C下进行酯化反应，酯化反应完全后向酯化反应液中加入水合肼，在6(T75°C下进行取代反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到所述肼基甲酸叔丁酯；所述固体碱催化剂为磁性镁铝水滑石，所述磁性镁铝水滑石中Fe3+和Fe2+摩尔比为I :1，镁铝摩尔比为I :2，所述Fe2+与镁的摩尔比为10 1 ;所述氯甲酸苯酯与叔丁醇和水合肼的投料摩尔比为I :1 3 :1 2，所述氯甲酸苯酯与固体碱催化剂的投料质量比为1:0. Γ O. 5，所述氯甲酸苯酯与离子液体的投料质量比为1:0. Γ O. 5 ；
2.如权利要求I所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述酯化反应是在30 40°C下反应I 6h。
3.如权利要求I所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述取代反应是在60 75°C下反应I 5h。
4.如权利要求I所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述离子液体为I-甲基-3- 丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体、I-甲基-3- 丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体、I-甲基-3-辛基咪唑四氟硼酸盐离子液体、I-甲基-3-癸基咪唑六氟磷酸盐离子液体或I-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液体。
5.如权利要求I所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述水合肼以质量浓度40^60%水合肼水溶液的形式加入。
6.如权利要求I所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述反应液分离纯化的方法为反应结束后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯进行萃取，取萃取液减压浓缩去除萃取剂，将获得的浓缩液进行硅胶柱层析，收集含目标组分的洗脱液减压浓缩，获得所述肼基甲酸叔丁酯。
7.如权利要求I所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述磁性镁铝水滑石按如下方法制备取磁性溶胶加入蒸馏水，室温下混均成磁性溶胶溶液，取镁铝摩尔比为I :2的硝酸镁和硝酸铝配制成混合水溶液,另配pH = 10 13的氢氧化钠水溶液,将混合水溶液与氢氧化钠水溶液及磁性溶胶溶液混合，在110°C搅拌,过滤，滤饼水洗干燥,然后在450 500°C高温焙烧形成所述磁性镁铝水滑石；磁性溶胶是采用化学共沉淀法，将Fe3+和Fe2+的硫酸盐或氯化物按摩尔比I :1的比例在过量的碱中混合搅拌制得；所述磁性溶胶的加入量以Fe2+的摩尔量计量，所述镁铝混合水溶液的用量以镁的摩尔量计量，所述Fe2+与镁的摩尔比为10 =I0
8.如权利要求I所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述反应方法按如下步骤进行将氯甲酸苯酯、叔丁醇、固体碱催化剂和离子液体混合，在30 40°C下进行酯化反应f 6h，酯化反应完全后向酯化反应液中加入质量浓度50%水合肼水溶液，在6(T75°C下进行取代反应I飞h，反应结束后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯进行萃取，取萃取液减压浓缩去除萃取剂，将获得的浓缩液进行硅胶柱层析，以体积比5:1的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，TLC跟踪检测，收集含目标组分的洗脱液减压浓缩至干，获得所述肼基甲酸叔丁酯；所述固体碱催化剂为磁性镁铝水滑石，磁性镁铝水滑石Fe3+和Fe2+摩尔比为I :1，镁铝摩尔比为I :2，所述Fe2+与镁的摩尔比为10 1 ;所述离子液体为1_甲基_3_丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体、I-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体、I-甲基-3-辛基咪唑四氟硼酸盐离子液体、I-甲基-3-癸基咪唑六氟磷酸 盐离子液体或I-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液体；所述水合肼水溶液的用量以水合肼的摩尔量计，所述氯甲酸苯酯与叔丁醇和水合肼的投料摩尔比为I :1 3 :1 2，所述氯甲酸苯酯与固体碱催化剂的投料质量比为1:0. 2 O. 3，所述氯甲酸苯酯与离子液体的投料质量比为1:0. 2 0.3。
全文摘要
本发明公开了一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法以氯甲酸苯酯和叔丁醇为原料，在固体碱催化剂的作用下，于离子液体中， 在30～40℃下进行酯化反应，酯化反应完全后向酯化反应液中加入水合肼，在60～75℃下进行取代反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到所述肼基甲酸叔丁酯；本发明所述的制备方法的工艺简单、收率高，易操作，不使用膦配体，对环境污染小。
文档编号C07C281/02GK102911084SQ20121036255
公开日2013年2月6日 申请日期2012年9月25日 优先权日2012年9月25日
发明者裴文, 孙莉, 汪祝胜, 潘镇浩, 全嘉铭, 陶荣哨 申请人:浙江工业大学