一种制备奈帕坦特及其中间体的方法及所述中间体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种新的制备奈帕坦特及其中间体的方法及所述中间体，所述方法包括：以一种树脂P作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下6种物质得到肽树脂，经内环化、脱保护、环化和裂解得到脱保护的双环肽——即奈帕坦特中间体，将所述中间体在液相条件下与乙酰氨基葡萄糖胺反应，得到奈帕坦特。
【专利说明】一种制备奈帕坦特及其中间体的方法及所述中间体
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新的制备奈帕坦特及其中间体的方法及所述中间体。
【背景技术】
[0002]奈帕坦特(Mpadutant)是一种速激肽NK2受体拮抗剂，可有效矫正内脏的痛觉过
敏，而不改变肠蠕动和肠运输，其结构如下所述:
[0003]
【权利要求】
1.一种制备奈帕坦特的方法，包括以下步骤: 1)以一种树脂P作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下6种物质得到肽树脂，即
2.权利要求1的方法，还包括纯化奈帕坦特的步骤，纯化优选通过重结晶方法或HPLC而进行。
3.权利要求1的方法，其中步骤I)-4)在固相反应柱中进行；且其中步骤I)-5)均在室温和常压下进行；所述树脂载体为2-CTC树脂或王树脂，树脂替代度为0.2-1.2mmol/g,优选为 0.5-1.lmmol/g,更优选为 0.6-1.0mmol/g。
4.权利要求1的方法，其中步骤2)所用的脱保护试剂为Pd(PPh3)4/—苯基硅烷体系；步骤3)所用的脱保护试剂为DBLKjP /或无机碱的醇溶液，优选为碱金属氢氧化物的醇溶液，例如10%的NaOH/CH3OH;步骤1)-3)所用的偶联剂为DIP⑶1、A、或其结合，或者为DIPEA、A、B或其结合，其中A为HOBt或者为选自HOAt，B为PyBOP、PyAOP, HATU, HBTU和TBTU中的一种；步骤I)-3)的偶联或环化的反应时间为1-6小时，优选2-5小时；优选地，偶联或环化之前，将各步骤的肽树脂中的羧基进行活化，活化在冰水浴中进行；活化剂优选为 DIPEA 或DIPCDI。
5.权利要求1的方法，其中裂解试剂为H2O的混合物，其中TFA: TIS: H2O的体积比优选为90-95: 0-4: 1-6。
6.权利要求1的方法，其中步骤5)在PyBOP和NMM的存在下进行。
7.权利要求1的方法，其中乙酰氨基葡萄糖胺为GlcNHAc或Glc(OAc) 3NHAc。
8.权利要求1的方法，其中所述液相条件通过加入一种溶剂中而实现，所用溶剂为非质子性溶剂，优选THF、DCM、DMF、或其结合。
9.一种制备奈帕坦特中间体的方法，包括以下步骤: 1)以一种树脂P作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下6种物质得到肽树脂，即
10.一种奈帕坦特中间体
【文档编号】C07K9/00GK103864901SQ201210547948
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月17日 优先权日:2012年12月17日
【发明者】宓鹏程, 潘俊锋, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司