专利名称：一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及磷酸氟达拉滨，具体讲，涉及一种磷酸氟达拉滨的药用组合物及其制备方法。
背景技术：
磷酸氟达拉滨为抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，化学名称为9 一 β —D 一阿拉伯酸一呋喃糖一 2 —氟腺嘌呤一 5 —磷酸盐。分子式为C10H13FN507P，分子量为365. 2。可相对地抵抗腺嘌呤脱氨基酶的脱氨基作用。磷酸氟达拉滨是一种抗肿瘤药，用于慢性淋巴细胞性白血病的治疗。磷酸氟达拉滨在体内被快速地去磷酸化成为2F·-ara-A，后者可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F-ara-ATP。该代谢产物可以通过抑制核糖核酸还原酶、DNA聚合酶a、DNA引物酶和DNA连接酶的活性从而抑制DNA的合成。此外还可以部分抑制RNA聚合酶II的活性从而减少蛋白的合成。US2004006041公开了一种磷酸氟达拉滨注射液，该注射液由磷酸氟达拉滨、碱及水组成，该磷酸氟达拉滨注射液的PH范围在5.5 7.1之间。虽然该发明通过控制注射液的PH，增强了注射液在短暂的高温环境中的稳定性，但是该注射液的稳定性仍有待提高。针对磷酸氟达拉滨注射液的缺陷，国内也已经公开了一些磷酸氟达拉滨的冻干粉针，例如专利申请201110447906. 4公开了一种注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂及其制备方法，该磷酸氟达拉滨冻干制剂主要由活性成分磷酸氟达拉滨和赋形剂制备而成，磷酸氟达拉滨和赋形剂的质量比为1 O. 5 2. O。但该专利申请的磷酸氟达拉滨中的杂质含量较高，临床使用会具有一定的安全隐患。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的发明目的在于提出了磷酸氟达拉滨的药物组合物。为了实现本发明的目的，采用的技术方案为一种磷酸氟达拉滨的药物组合物，所述的药物组合物中含有磷酸氟达拉滨、氯化钠和赋形剂，其中，磷酸氟达拉滨氯化钠赋形剂的重量比为10 :1 5 :6 12，优选10
I 3 :6 10。本发明的第一优选技术方案为所述的赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一种，优选甘露醇或山梨醇，更优选山梨醇。本发明的第二优选技术方案为所述的磷酸氟达拉滨为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明的第三优选技术方案为所述磷酸氟达拉滨晶体的制备方法为(I)按照水丙酮、乙醇的体积比为5 :1 2 :1 3配制混合溶剂，按照每升混合溶剂加入50 120g磷酸氟达拉滨固体的比例配制溶液,加热至45 50°C,搅拌至完全按溶解；(2)在45 55°C条件下减压蒸馏，当混合溶剂的体积减少至10 20%时，停止减压蒸馏，将混合溶剂降温至I 5°C，静置养晶I 5小时；得到晶体后过滤，真空干燥2 4小时，得到磷酸氟达拉滨的晶体化合物。本发明的第四优选技术方案为在步骤(I)中，水丙酮、乙醇的体积比为5 1
2:1 2，进一步优选5 :1 :1 2。本发明的第五优选技术方案为在步骤(2)中，所述的降温速度为O. 5 2°C /min,优选 I 1. 5°C /min。本发明的第六优选技术方案为在步骤(2)中，减压蒸馏的温度为47 50°C。本发明的第七优选技术方案为所述药用组合物为冻干粉针剂和水针剂，优选冻干粉针剂。本发明的第八优选技术方案为所述冻干粉针剂的制备方法为1.按比例称取处方量的磷酸氟达拉滨、赋形剂和氯化钠；2.在配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入处方量的赋形剂和氯化钠，搅拌至完全溶解，再加入处方量的磷酸氟达拉滨，充分搅拌后加入2mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为6. 5 7.5 ;3.加入O. 01% g/mL的药用活性炭，搅拌吸附20分钟，经O. 45 μ m微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分均匀，配制好的溶液经O. 22 μ m的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液； 4.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针。下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。本发明采用温和的方法重结晶，从而提高了磷酸氟达拉滨的纯度，保证了其药用组合物的用药安全性，经高效液相色谱检测，其纯度可达99. 5%，并且无溶剂残留，因此是一种非常安全的晶体，非常适用于制备各种药物组合物制剂。经稳定性研究证实，本发明制备的磷酸氟达拉滨的晶体及药物组合物的均具备良好的稳定性。本发明的磷酸氟达拉滨晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图如图1所示；其制备方法为(I)按照水丙酮、乙醇的体积比为5 :1 2 :1配置混合溶剂，按照每升混合溶剂加入50 120g磷酸氟达拉滨固体的比例配制溶液,加热至45 50°C,搅拌至完全按溶解；(2)在47 50°C条件下减压蒸馏，当混合溶剂的体积减少至10 20%时，停止减压蒸懼，将混合溶剂降温至I 5°C,降温速度为O. 5 2V /min,优选I 1. 5V /min ;静置养晶I 5小时；得到晶体后过滤，真空干燥2 4小时，得到磷酸氟达拉滨的晶体化合物。本发明的磷酸氟达拉滨药物组合物可制备成冻干粉针剂和水针剂，并优选冻干粉针剂。由于磷酸氟达拉滨不适合采用高温灭菌，因而不适合制备成水针剂。本发明的磷酸氟达拉滨药物组合物，在组合物中添加了一定量的氯化钠，可加快磷酸氟达拉滨被吸收进入血液的速度，从而提高疗效。并且，通过添加少量的氯化钠，可以在减少赋形剂的用量的同时，保证磷酸氟达拉滨冻干粉针剂的冻干形态和复溶效果。
图1为实施例1制备的磷酸氟达拉滨晶体的X-射线粉末衍射图。本发明的具体实施方式
仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施例方式实施例1(I)按照水丙酮、乙醇的体积比为5 1 1配置混合溶剂，按照每升混合溶剂加入80g磷酸氟达拉滨固体的比例配制溶液，加热至45°C，搅拌至完全按溶解；(2)在50°C条件下减压蒸馏，当混合溶剂的体积减少至20%时，停止减压蒸馏，将混合溶剂降温至rc，降温速度为2V Mn ;静置养晶5小时；得到晶体后过滤，真空干燥4小时，得到磷酸氟达拉滨的白色结晶性粉末。制备得到的磷酸氟达拉滨通过Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99. 5% ;熔点为206 207°C。实施例2 (I)按照水丙酮、乙醇的体积比为5 2 2配置混合溶剂，按照每升混合溶剂加入IOOg磷酸氟达拉滨固体的比例配制溶液，加热至50°C，搅拌至完全按溶解；(2)在50°C条件下减压蒸馏，当混合溶剂的体积减少至10%时，停止减压蒸馏，将混合溶剂降温至5°C，降温速度为1. 5°C /min，静置养晶2小时；得到晶体后过滤，真空干燥2小时，得到磷酸氟达拉滨的白色结晶性粉末。制备得到的磷酸氟达拉滨通过Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99. 5% ;熔点为206 207°C。实施例3(I)按照水丙酮、乙醇的体积比为5 2 1配置混合溶剂，按照每升混合溶剂加入50 120g磷酸氟达拉滨固体的比例配制溶液,加热至45°C,搅拌至完全按溶解；(2)在45°C条件下减压蒸馏，当混合溶剂的体积减少至15%时，停止减压蒸馏，将混合溶剂降温至2°C，降温速度为1°C /min ;静置养晶4小时；得到晶体后过滤，真空干燥3小时，得到磷酸氟达拉滨的白色结晶性粉末。制备得到的磷酸氟达拉滨通过Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99. 5% ;熔点为206 207°C。实施例4(I)按照水丙酮、乙醇的体积比为5 2 3配置混合溶剂，按照每升混合溶剂加入70g磷酸氟达拉滨固体的比例配制溶液，加热至48°C，搅拌至完全按溶解；(2)在47°C条件下减压蒸馏，当混合溶剂的体积减少至12%时，停止减压蒸馏，将混合溶剂降温至2°C，降温速度为2V Mn ;静置养晶5小时；得到晶体后过滤，真空干燥4小时，得到磷酸氟达拉滨的白色结晶性粉末。制备得到的磷酸氟达拉滨通过Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；经高效液相色谱检测，其纯度为99. 5% ;熔点为206 207°C。实施例5
一种磷酸氟达拉滨的药用组合物，其配方为磷酸氟达拉滨50mg，氯化钠5mg，甘露醇60mg。实施例6:一种磷酸氟达拉滨的药用组合物，其配方为磷酸氟达拉滨50mg，氯化钠15mg，山梨醇30mg。实施例7 一种磷酸氟达拉滨的药用组合物，其配方为磷酸氟达拉滨50mg，氯化钠5mg，山梨醇50mg。实施例8 实施例5 7中磷酸氟达拉滨的药用组合物的制备方法为1.按照实施例5 7中比例称取处方量的磷酸氟达拉滨、氯化钠和赋形剂；2.于配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入处方量的赋形剂和氯化钠，搅拌至完全溶解，再加入处方量的磷酸氟达拉滨，充分搅拌后加入O. 2mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液的PH值为6. 5 7.5 ;3.加入O. 01% g/mL的药用活性炭,搅拌吸附20分钟，经O. 45 μ m微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分均匀，配制好的溶液经O. 22 μ m的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；4.将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为(I)冻结期将搁板温度以O. 50C /min的速度降至_3°C，保温O. 5小时，再以O. 72°C /min的速度降至-45°C ;冷冻4小时；(2)升华期药品冻结后，将冷凝器的温度控制在_45°C，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，升温的速率为O. 350C /min，待温度升至-1°C时，继续保温5小时；(3)干燥期控制温度和真空度，将搁板温度以O. 6°C /min的速度升温至20 30°C，保温5 7小时，检查合格后全压塞，出箱。实验例1:影响因素试验将本发明实施例1制备得到的磷酸氟达拉滨的三个批次101、102、103，按照实施例8方法制备冻干粉针，模拟上市包装，进行稳定性试验。1.高温试验将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于40°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与O天比较。2.高湿实验将制备得到的冻干粉针，置 密封洁净容器中，于温度25±2°C，相对湿度90±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与O天比较。3.强光照射试验
将制备得到的冻干粉针，置密封洁净容器中，于照度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与O天比较。试验结果如表I所示。表1:影响因素试验结果
权利要求
1.一种磷酸氟达拉滨的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有磷酸氟达拉滨、氯化钠和赋形剂，其中，磷酸氟达拉滨氯化钠赋形剂的重量比为10 :1 5 :6 12，优选10 :1 3 :6 10。
2.根据权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的药物组合物，其特征在于，所述的赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一种，优选甘露醇或山梨醇，更优选山梨醇。
3.根据权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的药物组合物，其特征在于，所述的磷酸氟达拉滨为晶体化合物，所述的晶体化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
4.根据权利要求3所述的磷酸氟达拉滨的药用组合物，其特征在于，所述磷酸氟达拉滨晶体 的制备方法为 (O按照水丙酮、乙醇的体积比为5 :1 2 :1 3配制混合溶剂，按照每升混合溶剂加入50 120g磷酸氟达拉滨固体的比例配制溶液,加热至45 50°C,搅拌至完全按溶解； (2)在45 55°C条件下减压蒸懼，当混合溶剂的体积减少至10 20%时,停止减压蒸馏，将混合溶剂降温至I 5°C，静置养晶I 5小时；得到晶体后过滤，真空干燥2 4小时，得到磷酸氟达拉滨的晶体化合物。
5.根据权利要求4所述的磷酸氟达拉滨的药用组合物，其特征在于，在步骤(I)中，水丙酮、乙醇的体积比为5 :1 2 :1 2，进一步优选5 :1 :1 2。
6.根据权利要求4所述的磷酸氟达拉滨的药用组合物，其特征在于，在步骤(2)中，所述的降温速度为O. 5 2V /min,优选I 1. 5°C /min。
7.根据权利要求4所述的磷酸氟达拉滨的药用组合物，其特征在于，在步骤(2)中，减压蒸馏的温度为47 50°C。
8.根据权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物为冻干粉针剂和水针剂，优选冻干粉针剂。
9.根据权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的药用组合物，其特征在于，所述冻干粉针剂的制备方法为 (O按比例称取处方量的磷酸氟达拉滨、赋形剂和氯化钠； (2)在配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入处方量的赋形剂和氯化钠，搅拌至完全溶解，再加入处方量的磷酸氟达拉滨，充分搅拌后加入O. 2mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为6. 5 7.5 ; (3)加入O.01 % g/mL的药用活性炭，搅拌吸附20分钟，经O. 45 μ m微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分均匀，配制好的溶液经O. 22 μ m的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液； (4)将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针。
全文摘要
本发明涉及磷酸氟达拉滨，具体讲，涉及一种磷酸氟达拉滨的药用组合物。所述药物组合物中含有磷酸氟达拉滨、氯化钠和赋形剂，其中磷酸氟达拉滨氯化钠赋形剂的重量比为101～56～12，优选101～36～10。所述的赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一种，优选甘露醇或山梨醇。本发明的磷酸氟达拉滨药用组合物杂质含量低，稳定性高，适合临床应用。
文档编号C07H1/06GK103040855SQ20121058963
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月28日 优先权日2012年12月28日
发明者钟正明, 刘春燕, 王进宇, 陈颖江 申请人:海南锦瑞制药股份有限公司