谷氨酸苄酯n-羧酸酐的制作方法
【专利摘要】本发明的目的是提供一种保存稳定性优异的多晶型，其是谷氨酸苄酯N-羧酸酐的多晶型之中具有高体积密度的晶型。根据本发明，将谷氨酸苄酯N-羧酸酐溶解于加热至40℃以上且小于沸点的温度、并且相对于谷氨酸苄酯N-羧酸酐1摩尔为0.5L以上的溶剂中，在40℃以上且小于沸点的温度下添加相对于谷氨酸苄酯N-羧酸酐1摩尔为1.4L以上的不良溶剂，在40℃以上且小于沸点的温度下使晶体析出，进行冷却，从而能够得到体积密度为0.45g/cm3以上的谷氨酸苄酯N-羧酸酐的多晶型。
【专利说明】谷氨酸苄酯N-羧酸酐
【技术领域】
[0001]本发明涉及有用的化合物谷氨酸酯N-羧酸酐的结晶化方法，涉及通过使用该方法而可得的多晶型。
[0002]本申请基于在2011年3月25日于日本提出申请的日本特愿2011-068878号主张优先权，其内容引入本文。
【背景技术】
[0003]由α -氨基酸得到的N-羧酸酐从其酸基的活性考虑是极其有用的化合物。已知几种N-羧酸酐的制造方法，另外，也知道利用其重结晶的提纯方法。
[0004]例如，记载 有将成为前体的谷氨酸苄酯N-苄氧羰基用五氯化磷进行脱苄醇化、环化缩合而得的粗品羧酸酐溶解于乙酸乙酯，加入四氯化碳进行重结晶的方法(参照非专利文献I)。这里记载的重结晶方法仅记载了使用的溶剂，对于析晶温度没有特别的记载。进而，如此得到的晶体，其体积密度为0.23g/cm3，是相当低的值。
[0005]另外，记载有将Y -苄基-L-谷氨酸酯用三光气进行环化而得到粗品谷氨酸苄酯N-羧酸酐，进一步将粗品晶体溶解于乙酸乙酯，加入己烷而进行结晶化，将上述操作反复6次的重结晶方法(参照专利文献I)。这里记载的重结晶方法仅记载了使用的溶剂，对于析晶温度没有特别的记载。进而，如此得到的晶体，其体积密度为低至0.38g/cm3的值。
[0006]另外，记载有使Y -苄基-L-谷氨酸酯悬浊于乙酸乙酯，在冷却下吹入光气气体，加温至60°C后，在减压下使之反应3小时，在减压下蒸馏后，在加热条件下加入大致等量的庚烷，进一步将该混合物冷却至0°C，过滤析出的晶体而得到作为目标的羧酸酐(参照专利文献2)。如果考虑通常的重结晶操作，则认为在加热条件下添加不良溶剂庚烷的状态下晶体未析出，通过冷却至(TC，使晶体析出。进而，专利文献2中没有记载得到的晶体具有什么样的多晶型、另外体积密度为多少。
[0007]专利文献1:日本公开专利公报2005-154768号公报
[0008]专利文献2:日本公开专利公报2002-371070号公报
[0009]非专利文献I J.Chem.Soc.，1950，3239
【发明内容】
[0010]以往，不知道关于谷氨酸苄酯N-羧酸酐的高体积密度的晶体。另外，期望保存稳定性优异的谷氨酸苄酯N-羧酸酐的多晶型。
[0011]本发明的目的是提供一种体积密度高、保存稳定性优异的谷氨酸苄酯N-羧酸酐。
[0012]本发明人等为了解决上述课题进行了深入的研究，其结果发现，在某一定量以上的良溶剂中添加某一定量以上的不良溶剂，在某一定温度以上使之析出的晶体为体积密度闻的晶体，完成本发明。
[0013]即本发明涉及
[0014]一种谷氨酸苄酯N-羧酸酐，包含多晶型(A晶体)，体积密度为0.45g/cm3以上，所述多晶型(A晶体)在以CuKa射线作为射线源的粉末X射线衍射图中，在衍射角(2 Θ ° )为
6.5。,13.0。,19.5。处具有峰；
[0015]优选包含A晶体的谷氨酸苄酯N -羧酸酐包含在以CuKa射线作为射线源的粉末 X 射线衍射图中，在衍射角(2 Θ ° )为 15.0° ,17.3°、18.9°、19.9° ,21.2° ,23.2°、23.9°、25.0°、27.7°处具有峰的优先取向不同的A晶体的谷氨酸苄酯N-羧酸酐。
[0016]另外本发明涉及一种谷氨酸苄酯N-羧酸酐的结晶化方法，将谷氨酸苄酯N-羧酸酐溶解于加热至40°C以上且小于沸点的温度、并且相对于谷氨酸苄酯N-羧酸酐I摩尔为
0.5L以上的溶剂中，在40°C以上且小于沸点的温度下添加相对于谷氨酸苄酯N-羧酸酐I摩尔为1.4L以上的不良溶剂，在40°C以上且小于沸点的温度下使晶体析出，进行冷却；
[0017]加热至40° C以上且小于沸点的温度的溶剂优选为乙酸乙酯，不良溶剂优选为脂肪族烃，脂肪族烃优选为庚烷、己烷、戊烷或石油醚。另外，在上述谷氨酸苄酯N-羧酸酐的结晶化方法中，得到的晶体的体积密度优选为0.45g/cm3以上。
[0018]通过使用本发明的多晶型，与以往的晶体相比，保存稳定性优异。另外，若使用本发明的结晶化方法，则可以得到保存稳定性优异的多晶型。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1是对实施例1中得到的谷氨酸苄酯N-羧酸酐进行粉末X射线晶体分析的结果O
[0020]图2是对实施例2中得到的谷氨酸苄酯N-羧酸酐进行粉末X射线晶体分析的结果O
[0021]图3是对实施例3中得到的谷氨酸苄酯N-羧酸酐进行粉末X射线晶体分析的结果O
[0022]图4是对比较例I中得到的谷氨酸苄酯N-羧酸酐进行粉末X射线晶体分析的结果O
[0023]图5是对比较例2中得到的谷氨酸苄酯N-羧酸酐进行粉末X射线晶体分析的结果O
【具体实施方式】
[0024]本发明的结晶化方法，其特征在于，将谷氨酸苄酯N-羧酸酐溶解于加热至40°C以上且小于沸点的温度、并且相对于谷氨酸苄酯N-羧酸酐I摩尔为0.5L以上的溶剂中，在该温度下添加相对于谷氨酸苄酯N-羧酸酐I摩尔为1.4L以上的不良溶剂，在该温度下使晶体析出，进行冷却。加热后进行冷却的温度没有特别的限制，优选为0°C~室温，更优选为3°C~10°C的范围。
[0025]使用的溶剂只要是使谷氨酸苄酯N-羧酸酐溶解的溶剂，则没有特别的限制，特别优选为极性溶剂，具体而言，可以例示乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类，乙醚、丁醚、甲基叔丁基
醚、乙二醇二甲醚、THF、二》#烷等醚类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类，丙酮、甲
基乙基酮等酮类，二甲基亚砜、三氯甲烷、二氯甲烷等，其中优选为酯类，特别优选为乙酸乙酯。醇类等有活泼氢原子的化合物与基质发生反应，因此不优选。
[0026]作为使用的不良溶剂，只要是谷氨酸苄酯N-羧酸酐的溶解度低的溶剂，则没有特别的限制，优选为脂肪族烃，具体而言，可以例示庚烷、己烷、戊烷、石油醚等，也可以将这些2种以上混合而使用。
[0027]所谓在40°C以上且小于沸点的温度的溶剂中溶解，可以在经加热的溶剂中添加谷氨酸苄酯N-羧酸酐，也可以在加热前的溶剂中添加谷氨酸苄酯N-羧酸酐后进行加热。使谷氨酸苄酯N-羧酸酐完全地溶解后，维持在40°C以上且小于沸点的温度下，添加不良溶剂而在40°C以上且小于沸点的温度下使晶体析出。相对于谷氨酸苄酯N-羧酸酐lmol，使谷氨酸苄酯N-羧酸酐溶解的溶剂的量优选为0.5L以上。使用的不良溶剂的量只要是使晶体充分地析出的量，则没有特别的限制，相对于谷氨酸苄酯N-羧酸酐lmol，优选为1.4L以上。[0028]添加不良溶剂的方法只要是可以将溶液的温度保持在上述范围的方法，则没有特别的限制，具体而言，可以是每次少量地滴加，也可以是每次以某一定量进行添加的方法。
[0029]另外，作为其它结晶化方法，将谷氨酸苄酯N -羧酸酐使用作为溶剂的三氯甲烷加热溶解后，进行冷却从而使之结晶化的方法也可以得到作为目标的体积密度高的多晶型。
[0030]使用的三氯甲烷的量没有特别的限制，只要是在可进行通常的重结晶的范围内，则没有特别的限制，相对于谷氨酸苄酯N-羧酸酐Imol，优选为1.5L~3.0L的范围，更优选为1.8~2.2L的范围。
[0031]通过使用本发明的结晶化方法，可以得到在粉末X射线衍射图中，在衍射角(2Θ° )为6.5°、13.0°、19.5°处具有峰且体积密度为0.45g/cm3以上的多晶型(Α晶体)。另外，A晶体也可以包含在粉末X射线衍射图中，在衍射角(2 Θ ° )为15.0°、17.3°、18.9°、19.9°、21.2° ,23.2° ,23.9° ,25.0° ,27.7° 处具有峰的优先取向不同的 A 晶体。
[0032]实施例
[0033]以下，在实施例中对本发明进一步详细地进行说明。然而，本发明不限定于实施例。
[0034]实施例1
[0035]将L-谷氨酸苄酯237.0g (1.0mol)溶解于乙酸乙酯1315ml (1.3L/mol)，使反应体系内减压至稍微低于大气压，一边用I小时从室温升温至60°C, —边吹入光气气体137.0g(1.4当量)，进一步在60°C吹入光气气体518.0g (5.2当量)3小时45分钟，进行反应。反应完成后，导入氮而除去光气后，在减压下馏去乙酸乙酯和光气而进行浓度调整，直至浓度成为0.5L/mol为止，加热至60°C后，一边维持温度在60°C，一边将庚烷1340ml(l.4L/mol)用I小时20分钟进行滴加而使晶体析出。得到的晶体冷却至5°C以下后进行过滤，在减压干燥后得到作为目标的L-谷氨酸苄酯N -羧酸酐233.99g (收率89% )。
[0036]使得到的L-谷氨酸苄酯N -羧酸酐26.5g(0.lmol)悬浊于乙酸乙酯50ml (0.5L/mol),升温至60°C而溶解后,一边维持该温度一边添加庚烧140ml (1.4L/mol)而使晶体析出。得到的晶体冷却至5°C以下后进行过滤，在减压干燥后得到作为目标的L-谷氨酸苄酯N -羧酸酐24.9g (回收率94% )。
[0037]将得到的晶体轻敲填充(tap-filled)于内径L 45cm的圆筒形容器内时，晶体的体积密度为0.50g/cm3。
[0038]<粉末X射线晶体分析的方法>[0039]将晶体填充于玻璃试验板的试样填充部，使用粉末X射线衍射装置(SPECTRIS制:X’PertPro)进行测定。X射线源:CuK α，输出功率:1.8k W (45kV_40mA)，测定范围:2 Θ =
4。~60° )
[0040]由图1可知，得到的晶体是包含在衍射角(2 Θ ° )为6.5°、13.0° ,19.5°处具有峰的多晶型(A晶体)和在衍射角(2 Θ ° )为15.0°、17.3°、18.9°、19.9°、2L2°、23.2°、23.9°、25.0°、27.7°处具有峰的优先取向不同的A晶体的谷氨酸苄酯N-羧酸酐的多晶型。
[0041]实施例2
[0042]将用与实施例1同样的晶析方法得到的L-谷氨酸苄酯N -羧酸酐10.0g(0.04mol)悬池于乙酸乙酯38ml (1.0L/mol),升温至40°C而溶解后,一边维持该温度一边添加庚烷106ml (2.8L/mol)而使晶体析出。得到的晶体冷却至室温后进行过滤，在减压干燥后得到作为目标的L-谷氨酸苄酯N -羧酸酐9.3g (回收率93% )。
[0043]关于得到的晶体，在与实施例1同样的条件下进行粉末X射线晶体分析的结果如图2所示。另外，晶体的体积密度为0.47g/cm3。
[0044]实施例3 [0045]将用与实施例1同样的晶析方法得到的L-谷氨酸苄酯N -羧酸酐5.0g(0.02mol)悬浊于三氯甲烷38ml (2.0L/mol)，升温至60°C而溶解后，进行冷却而使晶体析出。得到的晶体冷却至5°C以下后进行过滤，在减压干燥后得到作为目标的L-谷氨酸苄酯N -羧酸酐
3.3g (回收率 65%)。
[0046]关于得到的晶体，在与实施例1同样的条件下进行粉末X射线晶体分析的结果如图3所示。另外，晶体的体积密度为0.50g/cm3。
[0047]比较例I
[0048]将用与实施例1同样的晶析方法得到的L-谷氨酸苄酯N -羧酸酐10.0g(0.04mol)悬浊于乙酸乙酯27ml (0.7L/mol)，升温至70°C而溶解后，一边维持该温度一边添加庚烷53ml (1.4L/mol)，进行冷却而使晶体析出。得到的晶体冷却至5°C以下后进行过滤，在减压干燥后得到作为目标的L-谷氨酸苄酯N -羧酸酐9.4g (回收率94%)。
[0049]关于得到的晶体，在与实施例1同样的条件下进行粉末X射线晶体分析的结果如图4所示。另外，晶体的体积密度为0.43g/cm3。
[0050]比较例2
[0051]将用与实施例1同样的晶析方法得到的L-谷氨酸苄酯N -羧酸酐14.0g(0.05mol)悬池于甲基叔丁基醚389ml (7.4L/mol),升温至55°C而溶解后,进行冷却而使晶体析出。得到的晶体冷却至5°C以下后进行过滤，在减压干燥后得到作为目标的L-谷氨酸苄酯N-羧酸酐9.4g (回收率67%)。
[0052]关于得到的晶体，在与实施例1同样的条件下进行粉末X射线晶体分析的结果如图5所示。另外，晶体的体积密度为0.29g/cm3。
[0053][保存稳定性试验]
[0054]在圆筒形容器中放入实施例1、实施例2、比较例I及比较例2中得到的晶体各约
0.4g，在干燥器内减压干燥6小时后，在温度23°C，湿度41%的空气中回到常压，将空气气氛的干燥器放入20°C的恒温槽内，比较晶体的保存稳定性。L-谷氨酸苄酯N -羧酸酐的7天后的残存率如表1所示。
[0055][表1]
[0056]表1试验结果
[0057]
【权利要求】
1.一种谷氨酸苄酯N-羧酸酐，其特征在于，包含多晶型A晶体，体积密度为0.45g/cm3以上，所述多晶型A晶体在以CuK α射线作为射线源的粉末X射线衍射图中，在衍射角2Θ° 为 6.5° ,13.0° ,19.5° 处具有峰。
2.如权利要求1所述的谷氨酸苄酯N-羧酸酐，其中，包含A晶体的谷氨酸苄酯N-羧酸酐包含在以CuKa射线作为射线源的粉末X射线衍射图中，在衍射角2 Θ °为15.0°、17.3° ,18.9° ,19.9° ,21.2° ,23.2° ,23.9° ,25.0° ,27.7° 处具有峰的优先取向不同的A晶体。
3.一种谷氨酸苄酯N-羧酸酐的结晶化方法，其特征在于，将谷氨酸苄酯N-羧酸酐溶解于加热至40°C以上且小于沸点的温度、并且相对于谷氨酸苄酯N-羧酸酐I摩尔为0.5L以上的溶剂中，在40°C以上且小于沸点的温度下添加相对于谷氨酸苄酯N-羧酸酐I摩尔为1.4L以上的不良溶剂，在40°C以上且小于沸点的温度下使晶体析出，进行冷却。
4.如权利要求3所述的谷氨酸苄酯N-羧酸酐的结晶化方法，其中，加热至40°C以上且小于沸点的温度的溶剂为乙酸乙酯。
5.如权利要求3或4所述的谷氨酸苄酯N-羧酸酐的结晶化方法，其中，不良溶剂为脂肪族烃。
6.如权利要求5所述的谷氨酸苄酯N-羧酸酐的结晶化方法，其中，脂肪族烃为庚烷、己烷、戊烷或石油醚。
7.如权利要求3~6中任一项所述的谷氨酸苄酯N-羧酸酐的结晶化方法，其中，得到的晶体的体积密度为0.45g/cm3以上。
【文档编号】C07D263/44GK103748083SQ201280012077
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年3月19日 优先权日:2011年3月25日
【发明者】住谷弘, 一法师纯司 申请人:日本曹达株式会社