通过使用环化脱水试剂的n-氧化物的n-脱甲基化制备吗啡类似物的方法和中间体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通过羟可酮-N-氧化物和羟吗啡酮-N-氧化物与环化脱水试剂的反应以使这些化合物N-脱甲基化的高收率方法。该方法已用于改进多种吗啡类似物(如纳曲酮、6-酮基纳布啡和纳洛酮)的合成。
【专利说明】通过使用环化脱水试剂的N-氧化物的N-脱甲基化制备吗啡类似物的方法和中间体
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本发明请求2011年5月2日提交的共同在审美国临时申请第61/481，359号的优先权，其内容以其整体援引加入本文。
发明领域
[0003]本发明涉及用于制备吗啡类似物(如纳曲酮、纳洛酮和纳布啡)的新方法和中间体。在一个具体实例中，所述方法从羟吗啡酮或羟可酮N-氧化物开始，并且包括使用环化脱水试剂形成噁唑烷中间体。
[0004]发明背景
[0005]通过从天然鸦片制剂(如吗啡、可待因、蒂巴因或东I!粟碱(oripavine))半合成可得多种吗啡拮抗剂(如纳曲酮、纳洛酮和纳布啡)，参见路线I。这些化合物在医学中广泛用作拮抗剂(纳曲酮和纳洛酮)和混合激动剂/拮抗剂(纳布啡)。纳曲酮已长期用于酒精中毒的治疗，并且是Vivitrol? (用于治疗酒精中毒和阿片样物质依赖的延长释放注射混悬剂)中的活性成分。纳洛酮是用于逆转阿片样物质过量的Narcan?中的活性成分，并且与下列药物联用以缓解副作用，所述药物为用于治疗阿片样物质成瘾的丁丙诺啡(Suboxone?)、用于治疗疼痛的替利定(Valoron N?)以及用于预防和/或治疗疼痛治疗
期间的阿片样物质诱发的大肠机能障碍的羟可酮(Targin?)。纳布啡是Nubain?中的活
性成分，并且以非常低的剂量用于疼痛的治疗(特别是对于女性)。
【权利要求】
1.制备式I化合物的方法:
2.权利要求1的方法，其中所述式I化合物选自式I(a)、T (b)和I (c)化合物:
3.权利要求1或2的方法，其中R1和R2独立地选自CV6烷基、苯基、萘基、茚满基、C3_6环烷基、C1^亚烷基C6,芳基、C1^亚烷基C3_6环烷基和PG。
4.权利要求3的方法，其中R1和R2独立地选自甲基、乙基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和PG。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述氧化剂为过氧化物或过酸。
6.权利要求5的方法，其中所述氧化剂为间氯过苯甲酸(mCPBA)。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述环化脱水试剂选自伯吉斯试剂、TsCl、Cr03、DCC、XtalFluor?和羰基二咪唑，优选伯吉斯试剂。
8.权利要求7的方法，其中使用伯吉斯试剂从所述式III化合物提供所述式I化合物的条件包括约_50°C至约50°C的温度、在惰性有机溶剂中或有机溶剂的混合物中、持续将所述式III化合物向所述式I化合物的转化进行至充分程度的时间。
9.权利要求8的方法，其中所述伯吉斯试剂和所述式III化合物以约1.5:1至约1:1的摩尔比使用。
10.制备式V化合物的方法:
11.权利要求10的方法，其中R3选自C^6烷基、C2_6烯基、苯基、萘基、茚满基、C3_6环烷基、c3_6环烯基、CV6亚烷基c6_1(l芳基和CV6亚烷基c3_6环烷基。
12.权利要求11的方法，其中R3选自甲基、乙基、烯丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
13.权利要求10-12中任一项的方法，其中LG选自卤素、Ms、Ts、Ns、Tf和C1^酰基。
14.权利要求10-13中任一项的方法，其中X为LG的阴离子。
15.权利要求10-14中任一项的方法，其中所述式V化合物选自式V(a)、V(b)和V(c)化合物:
16.制备式VII化合物的方法:
17.制备式VIII化合物的方法:
18.制备式IX化合物的方法:
19.权利要求17的方法，其中提供所述式VIII化合物的所述还原条件包括:任选地在路易斯酸的存在下，用适合的还原剂如金属氢化物还原剂处理所述式V化合物，保持将所述式V化合物向所述式VIII化合物的转化进行到充分程度的时间和温度。
20.权利要求18的方法，其中提供所述式IX化合物的所述水解条件包括在适合的酸性(如乙酸/氨缓冲液)或碱性(如碳酸氢铵/氨)条件下处理所述式V化合物，保持将所述式V化合物向所述式IX化合物的转化进行到充分程度的时间和温度。
21.制备式X化合物的方法:
22.权利要求21的方法，其中所述式I化合物中的PG为在将所述式I化合物水解为所述式X化合物的条件下脱除的保·护基。
23.权利要求21的方法，其中PG为在将所述式I化合物水解为所述式X化合物的条件下不被脱除，并且任选地在制备所述式X化合物后在单独步骤中脱除的保护基。
24.制备式XII化合物的方法:
25.权利要求24的方法，其中所述式XII化合物中的R8和/或R9为PG，并且将所述式XII化合物在脱除PG的条件下进一步处理以提供相应的其中R8和/或R9为H的式XII化合物。
26.式V化合物或者其盐或溶剂合物:
27.权利要求26的化合物，其中R1和R2独立地选自CV6烷基、苯基、萘基、茚满基、C3_6环烷基、C1^亚烷基C6,芳基、C1^亚烷基C3_6环烷基和PG。
28.权利要求27的化合物，其中R1和R2独立地选自甲基、乙基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和PG。
29.权利要求26-28中任一项的化合物，其中R3选自Cm烷基、C2_6烯基、苯基、萘基、茚满基、C3_6环烷基、C3_6环烯基、Cu亚烷基C6_1(l芳基和Cu亚烷基C3_6环烷基。
30.权利要求29的化合物，其中R3选自甲基、乙基、烯丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
31.权利要求26-30中任一项的化合物，其中X为0H_、Br_或Cl'
32.权利要求26的化合物或者其盐或溶剂合物，所述化合物选自式V(a)、V (b)和V (c)化合物:
33.式VII化合物或者其盐或溶剂合物:
34.权利要求33的化合物，其中R3选自C^6烷基、C2_6烯基、苯基、萘基、茚满基、C3_6环烷基、c3_6环烯基、CV6亚烷基c6_1(l芳基和CV6亚烷基c3_6环烷基。
35.权利要求34的化合物，其中R3选自甲基、乙基、烯丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
36.权利要求33-35中任一项的化合物，其中X为0H_、Br_或Cl'
37.权利要求33的化合物或者其盐或溶剂合物，所述化合物选自式VII(a)、VII (b)和V(IIc)化合物:
38.式VIII化合物或者其盐或溶剂合物:
39.权利要求38的化合物，其中R3选自C^6烷基、C2_6烯基、苯基、萘基、茚满基、C3_6环烷基、c3_6环烯基、CV6亚烷基c6_1(l芳基和CV6亚烷基c3_6环烷基。
40.权利要求39的化合物，其中R3选自甲基、乙基、烯丙基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
41.权利要求38-40任一项的化合物，其中R4和R5独立地选自H、(V6烷基、苯基、萘基、茚满基、C3_6环烷基、CV6亚烷基C6_1(l芳基、C1^亚烷基C3_6环烷基和PG。
42.权利要求41的化合物，其中R4和R5独立地选自H、甲基、乙基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和PG。
43.权利要求38的化合物或者其盐或溶剂合物，所述化合物选自式VIII(a)、VIII (b)和VIII (c)化合物:
【文档编号】C07D498/22GK103596962SQ201280021543
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年5月2日 优先权日:2011年5月2日
【发明者】T·胡德利茨基, L·维尔纳, M·维尔内罗娃, M·A·恩多玛阿里亚斯, A·马查拉 申请人:布鲁克大学