卡巴他赛的固态形式及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及卡巴他赛(Cabazitaxel)的固态形式及其通过新的合成中间体的制备方法和包含卡巴他赛的一种或多种固态形式的制剂。本发明还提供包含卡巴他赛的一种或多种固态形式的药物组合物和治疗激素抵抗性前列腺癌的方法。
【专利说明】卡巴他赛的固态形式及其制备方法
[0001]相关申请的交叉引用
本申请要求以下美国临时申请号的权益:2011年4月12日提交的61/474，572、2011年4月27日提交的61/517，954,2011年5月17日提交的61/486，894,2012年2月14日提交的61/598，473和2012年3月7日提交的61/607，875 ;其通过引用以其整体结合到本文。
发明领域
[0002]本发明涉及卡巴他赛(Cabazitaxel)的固态形式、其制备方法及其制剂。本文还提供通过某种新的合成中间体制备卡巴他赛的方法。
[0003]发明背景
卡巴他赛，(aR, P S) - a -羟基-P - [ [ (1，1- 二甲基乙氧基)擬基]氨基]苯丙酸(2aR, 4S, 4aS, 6R，9S, 11S, 12S, 12aR, 12bS)_12b_ (乙酰基氧基)-12-(苯甲酰基氧基)_2a, 3,4,4
a,5, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b—十二氣—11_ 羟基 _4，6— _.甲氧基 _4a, 8, 13, 13—四甲基 _5_ 氧代-7，11-亚甲基-1H-环十[3，4]苯并[l，2-b]氧杂环丁烯-9-基酯，具有下列化学结构:
【权利要求】
1.命名为III型的晶体卡巴他赛，其特征在于选自以下的数据:在139.8、127.8、63.4、25.4 和 23.5 ppm ±0.2 ppm 处具有峰的固态 13C NMR 波谱；在 139.8、127.8、63.4、25.4和23.5 ppm ±0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ±0.2 ppm处的参比峰之间分别具有 14.8、2.8、-61.7、-99.6 和-101.6 ppm 土 0.1 ppm 的化学位移差异的固态 13C NMR 波谱；基本如图27-29中任一个所示的固态13C NMR波谱；及其组合。
2.权利要求1的晶体卡巴他赛，其特征还在于选自以下的数据:在139.8、127.8、63.4、25.4 和 23.5 ppm ±0.2 ppm处以及还在 173.5、133.6、129.3 和 15.4 ppm ±0.2 ppm处具有峰的固态13C NMR波谱；在173.5、133.6、129.3和15.4处的所述特征峰和在125.1 土0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.4、8.5、4.2和-109.6 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；及其组合。
3.权利要求1或权利要求2的晶体卡巴他赛，其中所述晶体形式是2-丙醇溶剂合物。
4.晶体卡巴他赛III型2-丙醇溶剂合物，其特征在于选自以下的数据:在7.4,9.0、10.3、13.3和13.6度2 0 土 0.1度2 0处具有峰和任选在10.5-12.1度2 0的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本如图9所示的粉末X射线衍射图；在139.8、127.8,63.4,25.4和 23.5 ppm ±0.2 ppm处具有峰的固态 13C NMR波谱；在 139.8、127.8、63.4、25.4 和 23.5ppm ±0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ±0.2 ppm处的参比峰之间分别具有14.8、2.8、-61.7、-99.6和-101.6 ppm 土 0.1 ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；基本如图27-29中任一个所示的固态13C NMR波谱；及其组合。
5.权利要求4的晶体卡巴他赛形式，其特征还在于选自以下的数据:在7.4、9.0、10.3、13.3和13.6度2 0 ± 0.1度2 0处具有峰和任选在10.5-12.1度2 0的区域没有峰以及还具有额外的选自7.9、12.9、15.2、15.3和19.5度2-0 ± 0.1 度 2-0 的 1、2、3、4 或 5个峰的X射线粉末衍射图；在139.8、127.8、63.4、25.4和23.5 ppm ±0.2 ppm处以及还在 173.5、133.6、129.3 和 15.4 ppm ±0.2 ppm 处具有峰的固态 13C NMR 波谱；在 173.5、133.6、129.3和15.4 ppm ±0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ±0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.4、8.5、4.2和-109.6 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；基本如图10所示的DSC温谱图；在约166.(TC 土 4°C或166.(TC处的DSC熔融峰和在约149 土 4°C或148.8°C处DSC熔融开始；基本如图11所示的TGA温谱图；通过GC测定的7.0% 土 1.5% w/w、优选约7.0% w/w的残留2-丙醇含量；及其组合。
6.命名为II型的晶体卡巴他赛，其特征在于选自以下的数据:在174.3、170.8、166.5、137.7 和 135.9 ppm ±0.2 ppm 处具有峰的固态 13C NMR 波谱；在 174.3、170.8、166.5、137.7和135.9 ppm ±0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ±0.2 ppm处的参比峰之间分别具有49.2、45.7、41.4、12.6和10.8 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；基本如图24-26中任一个所示的固态13C NMR波谱；及其组合。
7.权利要求6的晶体卡巴他赛，其特征还在于选自以下的数据:在174.3、170.8、166.5、137.7 和 135.9 ppm 处以及还在 138.6、74.1、72.1 和 71.4 ppm ± 0.2 ppm 处具有峰的固态13C NMR波谱；在138.6,74.1,72.1和71.4 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ±0.2 ppm处的参比峰之间分别具有 13.5、-51.0、-53.1 和-53.7 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；及其组合。
8.权利要求6或权利要求7的晶体卡巴他赛，其中所述晶体形式是甲基叔丁基醚(“MTBE”)溶剂合物。
9.晶体卡巴他赛II型MTBE溶剂合物，其特征在于选自以下的数据:在7.4、7.7、8.9、12.1和13.2度2 0 ± 0.1度2 0处具有峰和任选在10.4-11.9度2 0的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本如图6所示的粉末X射线衍射图；在174.3、170.8、166.5、137.7和 135.9 ppm ±0.2 ppm 处具有峰的固态 13C NMR 波谱；在 174.3、170.8、166.5、137.7 和135.9 ppm 土 0.2处的所述特征峰和在125.1 ±0.2 ppm处的参比峰之间分别具有49.2、45.7、41.4、12.6和10.8 ppm 土 0.1 ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；基本如图24-26中任一个所示的固态13C NMR波谱；及其组合。
10.权利要求9的晶体卡巴他赛II型MTBE溶剂合物，其特征还在于选自以下的数据:在7.4、7.7、8.9、12.1和13.2度2 0 ± 0.1度2 0处具有峰和任选在10.4-11.9度2 0的区域没有峰以及还具有额外的选自10.1、12.6、12.7、16.1和19.3度2-0 土 0.1度2-0的1、2、3、4或5个峰的X射线粉末衍射图;在174.3、170.8、166.5、137.7和135.9 ppm处以及还在138.6、74.1、72.1和71.4 ppm ±0.2 ppm处具有峰的固态13C NMR波谱；在138.6、74.1、72.1和71.4 ppm 土 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 土 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有13.5、-51.0、-53.1和-53.7 ppm 土 0.1 ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；基本如图7所示的DSC温谱图；在约163°C 土 4°C或163.3°C下的DSC熔融峰和在约153°C 土 4°C或153.(TC下DSC熔融开始；基本如图8所示的TGA温谱图；通过GC测定的9.7% 土 2%、优选约9.7% w/w的残留MTBE含量；及其组合。
11.晶体卡巴他赛IV型，其特征在于选自以下的数据:在128.4、60.6、19.0和13.6ppm ±0.2 ppm 处具有峰的固态 13C NMR 波谱；在 128.4、60.6、19.0 和 13.6 ppm ±0.2ppm处的所述特征峰和在125 .2 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有3.2、-64.7、-106.2和-111.6 ppm 土 0.1 ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；基本如图30-32中任一个所示的固态13C NMR波谱；及其组合。
12.权利要求11的晶体卡巴他赛形式，其特征还在于选自以下的数据:在128.4、60.6、19.0 和 13.6 ppm ±0.2 ppm 处以及还在 173.3、139.5、133.9 和 74.5 ppm ±0.2 ppm 处具有峰的固态13C NMR波谱；在173.3、139.5、133.9和74.5 ppm ±0.2 ppm处的所述特征峰和在125.2 ±0.2卩口111处的参比峰之间分别具有48.1、14.3、8.7和-50.7 ppm 土 0.1ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；及其组合。
13.权利要求11或权利要求12的晶体卡巴他赛形式，其中所述晶体形式是正丁醇溶剂合物。
14.晶体卡巴他赛IV型正丁醇溶剂合物，其特征在于选自以下的数据:在7.4,7.9、8.8、12.9和13.5度2 0 土 0.1度2 0处具有峰和任选在10.4-12.2度2 0的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本如图12所示的粉末X射线衍射图；在128.4,60.6、19.0和13.6ppm ±0.2 ppm 处具有峰的固态 13C NMR 波谱；在 128.4、60.6、19.0 和 13.6 ppm ±0.2ppm处的所述特征峰和在125.2 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有3.2、-64.7、-106.2和-111.6 ppm 土 0.1 ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；基本如图30-32中任一个所示的固态13C NMR波谱；及其组合。
15.权利要求14的晶体卡巴他赛IV型正丁醇溶剂合物，其特征还在于选自以下的数据:在7.4,7.9,8.8、12.9和13.5度2 0 ± 0.1度2 0处具有峰和任选在10.4-12.2度.2 0的区域没有峰以及还具有额外的选自10.2、12.6、19.0、19.7和26.6度2-0 ± 0.1度.2-0的1、2、3、4或5个峰的X射线粉末衍射图；在128.4、60.6、19.0和13.6 ppm ±0.2ppm处以及还在173.3、139.5、133.9和74.5 ppm ±0.2 ppm处具有峰的固态13C NMR波谱；在 173.3、139.5、133.9 和 74.5 ppm ±0.2 ppm 处的所述特征峰和在 125.2 ±0.2ppm处的参比峰之间分别具有48.1、14.3、8.7和-50.7 ppm 土 0.1 ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；基本如图13所示的DSC温谱图；在约168°C 土 4°C或167.9°C处的DSC熔融峰和在约160°C 土 4°C或159.8°C处DSC熔融开始；基本如图14所示的TGA温谱图；通过GC测定的8.3% 土 2.0% w/w、优选约8.3% w/w的残留正丁醇含量；及其组合。
16.晶体卡巴他赛V型，其特征在于选自以下的数据:在135.5、70.4、25.7和10.6ppm ±0.2 ppm 处具有峰的固态 13C NMR 波谱；在 135.5、70.4、25.7 和 10.6 ppm ±0.2ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有10.4、-54.7、-99.4和-114.5 ppm 土 0.1 ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；基本如图33-35中任一个所示的固态13C NMR图；及其组合。
17.权利要求16的晶体卡巴他赛形式，其特征还在于选自以下的数据:在135.5、70.4、25.7 和 10.6 ppm ± 0.2 ppm 处以及还在 173.7,166.2,79.5 和 73.6 ppm ± 0.2 ppm 处具有峰的固态13C NMR波谱；在173.7、166.2、79.5和73.6 ppm ±0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.6,41.1,-45.6和-51.5 ppm 土 0.1ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；及其组合。
18.权利要求16或权利要求17的晶体卡巴他赛形式，其中所述晶体形式是1-丙醇溶剂合物。
19.晶体卡巴他赛V型1-丙醇溶剂合物，其特征在于选自以下的数据:在7.8、9.0、10.2、15.1和15.3度2 0 ± 0.1度2 0处具有峰和任选在10.5-12.1度2 0的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本如图15所示的粉末X射线衍射图；基本如图12所示的粉末X射线衍射图;在173.7、166.2、79.5和73.6 ppm ±0.2 ppm处具有峰的固态13C NMR波谱;在 173.7、166.2、79.5 和 73.6 ppm ±0.2 ppm 处的所述特征峰和在 125.1 ±0.2 ppm 处的参比峰之间分别具有48.6,41.1、-45.6和-51.5 ppm 土 0.1 ppm的化学位移差异的固态13C NMR波谱；及其组合。
20.权利要求19的晶体卡巴他赛形式，其特征还在于选自以下的数据:在7.8,9.0、10.2、15.1和15.3度2 0 ± 0.1度2 0处具有峰和任选在10.5-12.1度2 0的区域没有峰以及还具有额外的选自7.4、12.9、13.3、13.6和18.2度2-0 ± 0.1度2-0的1、2、3、4或5个峰的X射线粉末衍射图；在135.5、70.4、25.7和10.6 ppm ±0.2 ppm处以及还在 173.7、166.2、79.5 和 73.6 ppm ±0.2 ppm 处具有峰的固态 13C NMR 波谱；在 173.7、166.2、79.5和73.6 ppm ±0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ±0.2 ppm处的参比峰之间分别具有的48.6、41.1、-45.6和-51.5 ppm 土 0.1 ppm化学位移差异的固态13C NMR波谱；基本如图16所示的DSC温谱图；在约167°C 土 4°C或166.6°C处的DSC熔融峰和在约156°C 土 4°C或156.(TC处DSC熔融开始；基本如图17所示的TGA温谱图；通过GC测定的6.4% 土 1.5% w/w、优选约6.4% w/w的残留1-丙醇含量；及其组合。
21.粉状非泡沫形式的非晶形卡巴他赛。
22.权利要求21的粉状非泡沫形式的非晶形卡巴他赛，其特征在于基本如图4所示的粉末X射线衍射图。
23.前述权利要求中任一项的晶体或非晶形卡巴他赛，其用于制备卡巴他赛、卡巴他赛盐及其固态形式。
24.—种用于制备卡巴他赛、卡巴他赛盐或其固态形式的方法,所述方法包括制备权利要求1-22中任一项的晶体或非晶形卡巴他赛的任一种或组合，并将晶体或非晶形卡巴他赛的所述一种或组合转化成卡巴他赛、卡巴他赛盐或其固态形式。
25.权利要求1-22中任一项的晶体或非晶形卡巴他赛，其用于制备药物组合物。
26.—种药物组合物，其包含权利要求1-22中任一项的一种或多种晶体或非晶形卡巴他赛和至少一种药学上可接受的赋形剂。
27.权利要求1-22中任一项的晶体或非晶形卡巴他赛，其用于治疗前列腺癌。
28.一种治疗患有前列腺癌的人的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求26的 药物组合物。
【文档编号】C07D305/14GK103764637SQ201280028715
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年4月11日 优先权日:2011年4月12日
【发明者】O.斯莫, P.维拉斯皮尔, T.霍拉斯, A.杰戈罗夫, R.加布里伊 申请人:普拉斯化学品有限公司