5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的新型衍生物或其药学上可接受的盐，以及其用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)或用于预防和/或治疗11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的各种疾病的药学用途。
【专利说明】5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物、其药学上可接受
的盐及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺的衍生物、其药学上可接受的盐以及该5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐用于抑制11 β -羟基类固醇脱氢酶I型(Ilb-HSDl)和/或用于预防和/或治疗11 β -羟基类固醇脱氢酶I型介导的各种疾病的用途。
【背景技术】
[0002]糖皮质激素(人类中的皮质醇、小鼠和大鼠中的皮质脂酮)，是一类肾上腺皮质类固醇，起着调节一系列新陈代谢和体内平衡、参与和压力有关反应等的关键作用。通过将活性糖皮质激素与糖皮质激素受体(GR)结合来进行糖皮质激素的这些作用。用以两种同种型存在的胞内酶11β_羟基类固醇脱氢酶(Ilb-HSD)来催化活性11-羟基糖皮质激素(人类中的皮质醇)和非活性11-酮基糖皮质激素(人类中的皮质酮)之间的互换。ι?β-羟基类固醇脱氢酶I型(Ilb-HSDl)参与非活性11-酮基代谢物向活性11-羟基代谢物的转化，而11 β -羟基类固醇脱氢酶2型起着将活性形式转换为非活性形式的作用。该活性11-羟基糖皮质激素参与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的调控，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶是通过与胞内糖皮质激素受体结合用于糖异生作用的主要酶。
[0003]糖异生作用是发生在脏脏中的葡萄糖合成过程的过程，且其包含主要酶的作用，如促进草酰乙酸盐转化为磷酸烯醇丙酮酸盐的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和促进葡萄糖-6-磷酸盐水解以提供游离葡萄糖的葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。在这方面，决定糖异生作用速率的控速步骤是由磷酸烯醇丙酮酸羧激酶促进的草酰乙酸盐到磷酸烯醇丙酮酸盐的转化。
[0004]特别是，空腹引起磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的上调，导致糖异生速率增加并因此血糖水平也变得更高。因此，抑制11 β-羟基类固醇脱氢酶I型(Ilb-HSDl)的活性，可以调节活性11-羟基糖皮质激素的浓度，控制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，以及降低血糖水平，因此其可以是用于治疗糖尿病的有用方法。
[0005]除了前述生物化学评论之外，一些有关人类或转化的小鼠的小规模临床研究已证实了通过抑制11 β-羟基类固醇脱氢酶I型来治疗糖尿病的可能性。
[0006]使用转化的小鼠进行的实验已经揭示，调节11 β_羟基类固醇脱氢酶I型的活性可以产生治疗糖尿病和代谢综合征的有益效果。例如，对于缺少11β-羟基类固醇脱氢酶I型基因的基因敲除小鼠，禁食没有导致磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的量增加，并且它们也没有产生与胁迫或肥胖有关的高血糖症(参见Kotolevtsev Y.etal.，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA1997, 94，14924)。另外，该缺少 11 β -羟基类固醇脱氢酶 I 型基因的基因敲除小鼠表现出脂质谱和胰岛素敏感度的改善，且被发现有耐葡萄糖功能(参见 Morton et al.，J.Biol.Chem.2001，276，41293)。对有 11 β -羟基类固醇脱氢酶 I 型过度表达基因的小鼠进行进一步研究。该有11 β -羟基类固醇脱氢酶I型过度表达基因的小鼠表现出在脂肪组织中，皮质脂酮浓度增加以及11 β -羟基类固醇脱氢酶I型的活性增强。其还诱导了腹部肥胖和X综合症的表型。特别是，当以高脂饮食喂养时，小鼠表现出显著增加的肥胖水平，且甚至当以低脂饮食喂养时，其还有高血糖水平和高胰岛素水平。此外，它们表现出糖耐量受损和抗胰岛素性(参见Masuzaki et al., Science2001, 294, 2166) 。
[0007]另外，对于11 β_羟基类固醇脱氢酶I型非选择抑制剂生胃酮的小规模临床实验证实，11 β -羟基类固醇脱氢酶I型可能具有治疗糖尿病的效果。有研究发现，生胃酮通过降低肝脏中的葡萄糖生产增加系统性胰岛素敏感性(参见Walker Et al., J.Clin.Endocrinol.Metab.1995,80,3155)。在另一个研究中，发现服用生胃酮的糖尿病患者甚至当他们服用胰高血糖素时，葡萄糖生产水平降低，并且他们还表现出糖原分解水平降低。然而，在健康人中没有发现这种现象(参见Andrews et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2003, 22，285)。这些结果表明，调节11 β -羟基类固醇脱氢酶I型的活性可能具有治疗糖尿病和代谢综合征的效果。
[0008]此外，最近的研究已经表明，抑制11 羟基类固醇脱氢酶I型能够改善高血压(参见 Masuzaki et al., J.Clin.1nvest.2003, 12, 83; Rauz et al.，QJM2003, 96，481 )。
[0009]考虑所有这些报道，可以得出这样的结论，即抑制11 β -羟基类固醇脱氢酶I型将能够为治疗如糖尿病、代谢综合征等的各种疾病的症状提供安全有效的方法。
【发明内容】
[0010]因此，本发明的一个实施方案提供了 5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
[0011]另一个实施方案提供了用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶I型(Ilb-HSDl)活性的组合物，其包含5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0012]另一个实施方案提供了用于预防和/或治疗11 β -羟基类固醇脱氢酶I型介导的各种疾病的组合物，其包含5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0013]另一个实施方案提供了抑制11β_羟基类固醇脱氢酶I型活性的方法，其包括下述步骤:给需要的患者施用治疗有效量的作为活性成分的5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐。
[0014]另一个实施方案提供了预防和/或治疗11 β -羟基类固醇脱氢酶I型介导的各种疾病的方法，其包括下述步骤:给需要的患者施用治疗有效量的作为活性成分的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐。
[0015]另一个实施方案提供了作为活性成分用于抑制11 β -羟基类固醇脱氢酶I型活性的5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐。
[0016]另一个实施方案提供了作为活性成分用于预防或治疗11 β -羟基类固醇脱氢酶I型介导的各种疾病的5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐。
[0017]另一个实施方案提供了 5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分在制备用于抑制11 β-羟基类固醇脱氢酶I型(Ilb-HSDl)活性的药物中的用途。[0018]还有另一个实施方案提供了 5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分在制备用于预防或治疗11 β -羟基类固醇脱氢酶I型介导的各种疾病的药物中的用途。
【具体实施方式】
[0019]本发明的化合物、组合物、方法以及用途可以用于哺乳动物，包括人类，并且有下述益处:有效且选择性地抑制11 β -羟基类固醇脱氢酶I型，因此有利地用于治疗11 β -羟基类固醇脱氢酶I型异常调节引起的疾病，如糖尿病、代谢综合征等。
[0020]首先，一个实施方案提供了由化学式I表示的5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺的衍生物或其药学上可接受的盐:
[0021]化学式I
[0022]
【权利要求】
1.由化学式I表示的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体，或其药学上可接受的盐: 化学式I
2.如权利要求1所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐，其中所述A环是化学式(II)所示的杂芳基:
3.如权利要求1所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐，其中所述A环是化学式(III)所示的杂芳基:
4.如权利要求1所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐，其中所述A环是化学式(IV)所示的杂芳基:
5.权利要求1所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐，其中所述A环是化学式(V)所示的杂芳基:
6.如权利要求1所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐，其中所述A环是化学式(VI)所示的杂芳基:
7.如权利要求1所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐，其中所述A环是化学式(VII)所示的杂芳基:
8.如权利要求1所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐，其中所述A环是化学式(VIII)所示的杂芳基:
9.如权利要求1所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐，其中所述5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物选自: N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (4-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-硝基苯基)呋喃-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-甲基苯基)呋喃-2-甲酰胺 5-叔丁基-N-5- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1, 2-噁唑-3-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-甲基苯基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (2-甲氧基苯基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-甲基苯基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (3-甲氧基苯基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(呋喃-3-基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(噻吩-3-基)-1, 2-噁唑-3-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (3-氟苯基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (4-氯苯基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)吡啶-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)喹啉-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)喹啉-8-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-羟基喹啉-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-噻吩-2-基-噻吩-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)噻吩-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-4-甲基噻吩-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (4-氟苯基)呋喃-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (3-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (2-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷 基)-5- (3，4- 二氟苯基)呋喃-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (2-氟苯基)呋喃-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (3，4- 二氯苯基)呋喃-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (3，5- 二氯苯基)呋喃-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (3-氯苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基-5-苯基吡咯-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (4-氯苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (4-氟苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基-5-[4-(三氯甲基)苯基]吡咯-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (2-氯苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5- (2-氟苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5苯基噻吩-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氟苯基)噻吩-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-甲氧基吡啶-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-丙氧基吡啶-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-苯基甲氧基吡啶-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-[(3，5_ 二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]吡 啶-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-丙氧基喹啉-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-甲氧基喹啉-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-乙氧基喹啉-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-丙-2-基氧基喹啉-2-甲酰胺N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-苄基甲氧基喹啉-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8- (2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-(环己基甲氧基)喹啉-2-甲酰胺 8- 丁烷-2-基氧基-N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)喹啉-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-( 二甲胺基)吡啶-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-哌啶-1-基吡啶-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-( 二乙胺基)吡啶-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(丙胺基)吡啶-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6- (3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)吡啶-2-甲酰胺 N- (5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6- (4-苯基哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-甲基-1-氧代吡啶-1-鎗-2-甲酰胺 N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1_氧代喹啉-1-鎗-2-甲酰胺，以及 N- (5-氨甲酰基 -2-金刚烷基)-6- (二甲胺基)-1-氧代吡啶-1-鎗-2-甲酰胺。
10.包含权利要求1所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
11.用于治疗或预防11β-羟基类固醇脱氢酶I型异常调节引起的疾病的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-9中任一项所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含药用辅料、稀释剂或载体。
13.如权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述11β -羟基类固醇脱氢酶I型异常调节引起的疾病是糖尿病、关节炎、肥胖症、糖耐量受损、代谢综合征、高血压、高脂血症或动脉粥样硬化。
14.用于抑制11β -羟基类固醇脱氢酶I型的活性的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-9中任一项所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
15.抑制11β -羟基类固醇脱氢酶I型的活性的方法，所述方法包括步骤:给需要抑制11 β -羟基类固醇脱氢酶I型的活性的患者服用治疗有效量的权利要求1所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐。
16.预防或治疗11β -羟基类固醇脱氢酶I型异常调节引起的疾病的方法，所述方法包括步骤:给需要预防或治疗11 β-羟基类固醇脱氢酶I型异常调节介导的疾病的患者服用治疗有效量的权利要求1所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述11β -羟基类固醇脱氢酶I型异常调节引起的疾病是糖尿病、关节炎、肥胖症、糖耐量受损、代谢综合征、高血压、高脂血症或动脉粥样硬化。
18.权利要求1-9中任一项所述的作为活性成分用于抑制11β_羟基类固醇脱氢酶I型的活性的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1-9中任一项所述的作为活性成分用于预防或治疗11β -羟基类固醇脱氢酶I型异常调节引起的疾病的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐，其中所述11 β -羟基类固醇脱氢酶I型异常调节引起的疾病是糖尿病、关节炎、肥胖症、糖耐量受损、代谢综合征、高血压、高脂血症或动脉粥样硬化。
21.权利要求1-9中任一项所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐作为活性成分在制备用于抑制11 β -羟基类固醇脱氢酶I型的活性的药物中的用途。
22.权利要求1-9中任一项所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐作为活性成分在制备用于预防或治疗11 β -羟基类固醇脱氢酶I型异常调节引起的疾病的药物中的用途。
23.如权利要求22所述的用途，其中所述11β_羟基类固醇脱氢酶I型异常调节引起的疾病是糖尿病、关节炎、肥胖症、糖耐量受损、代谢综合征、高血压、高脂血症或动脉粥样硬化。
【文档编号】C07D307/54GK103649066SQ201280028598
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年6月11日 优先权日:2011年6月10日
【发明者】郑求民, 柳春虎, 李允京, 文真淑, 李惠成, 李善正, 吴炅锡 申请人:爱思开生物制药株式会社