取代的苯甲酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，或是任选地被卤素，氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，或是2,2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；n是1或2；R2是卤素，低级烷基或氰基并且R3是氢，或者R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；X是键，-NR’-，-CH2NH-或-CHR’-；R’是氢或低级烷基；Z是键，-CH2-或-O-；Ar是苯基或是选自由以下各项组成的组的杂芳基：1H-吲唑-3基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；或其药用酸加成盐，其可以用于治疗抑郁症，焦虑症，双相型障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，应激相关障碍，精神病性精神障碍，精神分裂症，神经病，帕金森病，神经变性疾病，阿尔茨海默病，癫痫，偏头痛，高血压，精神药物滥用，代谢性疾病，进食障碍，糖尿病，糖尿病并发症，肥胖症，异常脂肪血症，能量消耗和同化障碍，体温稳态紊乱和功能障碍，睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
【专利说明】取代的苯甲酰胺衍生物
[0001]本发明涉及式I的化合物
[0002]
【权利要求】
1.式I的化合物
2.由根据权利要求1的式I包括的式IA的化合物，
3.权利要求1或2中的任一项所述的化合物，其中所述化合物是:1-(3-氰基-苯基)-3- ((R) -2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，1-(3-氰基-苯基)-3-(⑶-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，(RS) -1- (2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3- (3-氰基苯基)服，(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3- (3-氰基苯基)脲，(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3- (3-氰基苯基)脲，1-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-(⑶-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，1-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-(⑶-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3- (2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲，(R)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3- (2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲，(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-·基)苯基)-3- (5-氰基-2-甲氧基苯基)脲，(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3- (5-氰基-2-甲氧基苯基)脲，(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3- (5-氰基-2- ( 二氟甲氧基)苯基)脲，(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3- (5-氰基-2- ( 二氟甲氧基)苯基)脲，1-(5-氰基-2-氟-苯基)-3- ((R) -2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲，1-((S)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲，1-(3-氰基-5-氟-苯基)-3- ((R) -2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，1-((R) -2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3- (5-氰基-2- 二氟甲氧基-苯基)-脲，1-(⑶-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3- (5-氰基-2- 二氟甲氧基-苯基)-脲，(R) -1-(3-氰基-2-氟苯基)-3- (2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲，(R) -1-(3-氰基-4-氟苯基)-3- (2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲，1-(5-氰基-2- 二氟甲氧基-苯基)-3-(⑶-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，1-(5-氰基-2- 二氟甲氧基-苯基)-3- ((R) -2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，(S)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3- (2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲，或(R)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3- (2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲。
4.由权利要求1中的式I包括的式IB的化合物
5.根据权利要求1或4中的任一项所述的式IB的化合物，其中所述化合物是: 1-(3-氰基-苄基)-3- ((R) -2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲， 1-(3-氰基-苄基)-3-(⑶-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲， (R)-1-(3-( 二氟甲氧基)苄基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲，或 (S) -1- (3- ( 二氟甲氧基)苄基)-3- (2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)服。
6.由权利要求1中的式I包括的式IC的化合物
7.根据权利要求1或6中的任一项所述的式IC的化合物，其中所述化合物是 ⑶-4-氯-N- (2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺。
8.由权利要求1中的式I包括的式ID的化合物
9.根据权利要求1和8中的任一项所述的式ID的化合物，其中所述化合物是 6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((R) -2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺， 6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺， 1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸((R) -2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺， 1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)- 2-甲基-5-苯基-2Η-吡唑-3-甲酸(⑶-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺， (RS)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，(R)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，(S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((R) -2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺， 2-氯-N- ((R) -2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-异烟酰胺， 2-氯-N-(⑶-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-异烟酰胺， (RS)-N-(2-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (R) -6-氯-N- (2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺， ⑶-6-氯-N- (2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺，6-氯-N- ((R) -2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-烟酰胺， (S)-1-(3-( 二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S)-1-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S) -4-氰基-N- (2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺， (R) -4-氰基-N- (2-氟-4-(吗啉-2-墓)苯墓)吡啶甲酰胺， (S) -6-氰基-N- (2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺， (S)-1-(2，2-二氟苯并[d] [1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (R) -N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺， (R) -2-乙氧基-N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺， (R) -6-乙氧基-N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺， (R)-1-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S) -N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺， (S) -2-乙氧基-N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺， (S) -6-乙氧基-N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺， (S)-1-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (R) -N- (3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-乙氧基异烟酰胺， (R) -N- (3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-乙氧基烟酰胺， (R)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S) -N- (3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-乙氧基异烟酰胺， (S) -N- (3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-乙氧基烟酰胺， (S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (R) -N- (2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲酰胺， (S) -N- (2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲酰胺， (S) -N- (2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺， (R) -N- (2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺， (S) -N- (2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基烟酰胺， (R) -N- (2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基烟酰胺， (S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，(S)-l-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺， (S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S) -4-氯-6-氰基-N- (2-氟-4-(吗啉-2-墓)苯基)吡啶甲酰胺，(S) -2-氰基-N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基异烟酰胺， (S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-1Η-吡唑-4-甲酰胺， (S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S)-1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S) -N- (3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基异烟酰胺， (S) -2-氰基-N- (2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基异烟酰胺， (S) -N4- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2，4- 二甲酰胺， (S) -2-氰基-N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基异烟酰胺， (S) -6-氯-N4- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2，4- 二甲酰胺，
(S) -6-乙基-N4-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2，4- 二甲酰胺， (S)-M-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶_2，4-二甲酰胺， (S)-M-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶_2，4-二甲酰胺， (S)-M-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡啶-2，4-二甲酰胺， (S) -2-氰基-N- (2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基异烟酰胺， (S)-M-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶_2，4-二甲酰胺， (S) -N- (2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基异烟酰胺， (S) -N- (2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基异烟酰胺， (S) -N- (2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S) -N- (2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S) -N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S) -N- (3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S) -N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S) -N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡吡唑-4-甲酰胺， (S) -N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S) -4-氯-6-氰基-N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺， (S) -N- (3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺， (S)-5-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲酰胺， (S)-5-氰基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲酰胺， (S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺，或 (S) -6-乙氧基-N- (2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺。
10.由权利要求1中的式I包括的式IE的化合物
11.根据权利要求1或10中的任一项所述的式IE的化合物，其中所述化合物是 1-(6-氯-吡啶-3-基)-3- ((R) -2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲， 1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(⑶-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲， 1-((R) -2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲， 1-((S) -2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲， (RS)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3- (6-氯-吡啶_3_基)-脲， (S)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3- (6-氯-吡啶-3-基)-脲， (R)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3- (6-氯-吡啶-3-基)-脲， (RS)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3- (6-氯吡啶-3-基)脲， (RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3- (2-氯-4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲， (R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)脲， (R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲， (S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲，1-((S) -2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3- (2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲， 1-((R) -2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3- (2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲， (S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲， (R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲， (R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3- (5-氯吡啶-2-基)脲， (S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3- (5-氯吡啶-2-基)脲， (R)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3- (6-氰基吡啶_3_基)脲， (S)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3- (6-氰基吡啶_3_基)脲， 1-((R) -2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3- (6-氯-吡啶-3-基)-脲， 1-(⑶-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3- (6-氯-吡啶-3-基)-脲， 1-((S) -2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3- (2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲，或 1-((R) -2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3- (2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲。
12.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中Z是键或-CH2-。
13.权利要求1或12中的任一项所述的化合物，其中所述化合物是 (RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3- (2-氯-4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲， (RS) -1- (2-氯-4-(哌唳-3-基)苯基)-3- (6-氯吡唳-3-基)服,或 (RS) -6-氯-N- (2-氯-4-哌啶-3-基-苯基)-烟酰胺。
14.一种用于制备如权利要求1-13中任一项所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括 a)使N-保护基团从下式的化合物解离，
15.通过根据权利要求14所述的方法制备的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物。
16.—种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅剂。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅剂，所述药物组合物用于治疗抑郁症，焦虑症，双相型障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，应激相关障碍，精神病性精神障碍，精神分裂症，神经病，帕金森病，神经变性疾病，阿尔茨海默病，癫痫，偏头痛，高血压，精神药物滥用，代谢性疾病，进食障碍，糖尿病，糖尿病并发症，肥胖症，异常脂肪血症，能量消耗和同化障碍，体温稳态紊乱和功能障碍，睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
18.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质使用。
19.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质用于治疗抑郁症，焦虑症，双相型障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，应激相关障碍，精神病性精神障碍，精神分裂症，神经病，帕金森病，神经变性疾病，阿尔茨海默病，癫痫，偏头痛，高血压，精神药物滥用，代谢性疾病，进食障碍，糖尿病，糖尿病并发症，肥胖症，异常脂肪血症，能量消耗和同化障碍，体温稳态紊乱和功能障碍，睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
20.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症，焦虑症，双相型障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，应激相关障碍，精神病性精神障碍，精神分裂症，神经病，帕金森病,神经变性疾病，阿尔茨海默病,癫痫，偏头痛，高血压，精神药物滥用，代谢性疾病，进食障碍，糖尿病，糖尿病并发症，肥胖症，异常脂肪血症，能量消耗和同化障碍，体温稳态紊乱和功能障碍，睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
21.如上所述的本发 明。
【文档编号】C07D413/12GK103596937SQ201280028534
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年6月6日 优先权日:2011年6月10日
【发明者】吉多·加利, 罗杰·诺克罗斯, 菲利普·普夫利格, 勒内·特鲁萨尔迪 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司