专利名称：固态医药制剂形式的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种含有一种或多种固态载体和/或助剂以及选自是2，3-双取代的托烷(tropane)结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质中的固态医药制剂、其制备及其在制备供治疗或预防中枢神经系统的疾病或障碍的医药制剂中的用途。
现有技术是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂为具有重要药理学特性的化合物。举例而言，在治疗中枢神经系统疾病诸如与阿尔兹海默氏症有关的痴呆或帕金森氏症中，其可提供很大的治疗效益。
这些化合物已见于例如国际专利申请WO 93/09814和WO 97/30997中，其中也提出了这种化合物的不同给药形式。
基于这种化合物的极高活性潜力，需要一种具有高稳定性和低含量活性物质的给药剂型。由于活性物质含量少，这种调配物在含量的均匀性方面对生产过程有高的要求。用传统生产方法诸如直接制片或湿法制粒难以获得所需含量的高均匀性。
因此本发明的目标是基于提供一种是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的固态医药调配物，其具有高稳定性，于体内可快速溶解，并且具有良好生物利用性以及高的含量的均匀性。
目前已惊奇地发现，如果将选自是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂中的活性物质的溶液喷涂在载体物质上和/或该给药剂型或该喷涂介质含有湿式粘合剂，则可以克服以传统方式制备的调配物的缺点，尤其是关于含量均匀性的缺点。
发明简述本发明主题因此是关于一种含有一种或多种固态载体和/或助剂以及一种选自是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂中的一种活性物质的固态医药制剂，其(a)可通过将一种活性物质溶液喷涂于至少一种载体上而获得，并且(b)视需要含有一种或多种湿式粘合剂，优选是在喷涂溶液中。
本发明另一个主题是关于一种制备这种医药制剂的方法，其中(a)视需要在有助剂存在下，将选自是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂中的一种活性物质溶解于适宜的溶剂中；(b)将该获得的溶液喷涂在一种或多种固态载体上；(c)视需要加入其它载体和助剂；(d)将所得的混合物成形并且视需要进行压制；以及(e)视需要涂布适宜的薄膜涂层。
最后，本发明是关于一种如权利要求1的医药制剂以用于制备用于治疗或预防选自抑郁、各种痴呆、帕金森氏症或肥胖症中的中枢神经疾病或障碍的医药制剂。
附图简述
图1说明依据本发明的呈薄膜-涂覆片剂形式的医药制剂在有或没有湿式粘合剂时含有1毫克式IA化合物在pH为1.2时的溶解特性。
图2说明本发明的呈薄膜-涂覆片剂形式的医药制剂在其有或没有湿式粘合剂时含有1毫克式IA化合物在pH为6.8时的溶解特性。
发明详述通常，是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂为式(I)的抑制剂，如例如在国际专利申请WO 93/09814和WO 97/30998中所揭示 或其医药可接受的酸加成盐或其N-氧化合物，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；R3为CH2-X-R′，其中X代表O、S或NR″；其中
R″为氢或烷基；并且R′为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或-CO-烷基；杂芳基，其可经烷基、环烷基或环烷基烷基单取代或多取代；苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；苯基苯基；吡啶基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；噻吩基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或苯甲基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或(CH2)nCO2R11、COR11或CH2R12，其中R11为烷基、环烷基或环烷基烷基；苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；苯基苯基；吡啶基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或噻吩基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或苯甲基；n为0或1；并且R12为O-苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或O-CO-苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或CH＝NOR′；其中R′为氢；烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基或芳基；其又可经-COOH、-COO-烷基、-COO-环烷基取代；或苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基和硝基的取代基单取代或多取代；R4为苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基、苯甲基、萘基、或杂芳基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代。
优选的为式I化合物，其中R3为1，2，4-二唑-3-基，其可在5位置经烷基、环烷基或环烷基烷基取代；苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和环芳基的取代基单取代或多取代；苯基苯基；或苯甲基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或R3为1，2，4-二唑-5-基，其可在3位置经烷基、环烷基或环烷基烷基取代；苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；苯基苯基；或苯甲基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或在通式I化合物的另一优选实施方案中，R3为CH2-X-R′，其中X为O、S或NR″；而R″代表氢或烷基；并且R′代表烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或-CO-烷基。
也优选的为式(I)的化合物，其中R3为CH＝NOR′；其中R′代表氢；烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基或芳基；其可经选自-COOH、-COO-烷基、-COO-环烷基的取代基取代或苯基；其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基和硝基的取代基单取代或多取代。
也优选的为式(I)的化合物，其中R4代表苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代。
尤为优选的为式(I)的化合物，其中R4代表苯基，其可经氯单取代或双取代。
也优选的为这种是单胺神经递质再吸收抑制活性的2，3-双取代的托烷衍生物，它是(1R，2R，3S)构形。
特佳者为式(I)的化合物，其中R3为-CH2-X-R′，其中X为O或S，并且R′代表甲基、乙基、丙基或环丙基甲基；-CH＝NOR′，其中R′代表氢或烷基；或1，2，4-二唑-5-基，其可在3位置经烷基取代。
也优选的，R代表氢、甲基、乙基或丙基。
式I的优选化合物为其中R4为3，4-二氯苯基的化合物。
也优选的为式II的化合物 其中R1代表氢原子或C1-6烷基，尤其为氢、甲基或乙基；R2代表卤原子或CF3或氰基，尤其为氟、氯或溴；R3代表氢原子或C1-6烷基或C3-6环烷基-C1-3-烷基，尤其为甲基、乙基或丙基；并且m为0或1至3间的整数，尤其为1或2；或其互变异构体、医药可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物。
上文及后文所用的“C1-6烷基”的术语包括甲基和乙基，以及直链和支链的丙基、丁基、戊基和己基。尤为优选的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
上文及后文所用的“C3-6环烷基”的术语包括环状丙基、丁基、戊基和己基，诸如环丙基和环己基。
上文及后文所用的“卤素”的术语包括氟、氯、溴和碘，其中氟和氯尤佳。
上文及后文所用的“生理功能衍生物”的术语包括在生理条件下从式(I)的化合物获得的衍生物，诸如例如N-氧化物。
上文及后文所用的“医药可接受的酸加成盐”的术语包括其与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸形成的酸加成盐；其中，以盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸和柠檬酸的盐尤佳。最佳为柠檬酸的盐。
在一尤为优选的实施方案中，式(I)化合物是选自下列化合物(1R，2R，3S)-2-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-甲基苯基)托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苄基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(4-苯基-苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(2-萘基)托烷；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-苯甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-乙氧羰甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-甲氧羰甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-羧甲基-2-醛肟；(1R，2R，3S)-N-降甲基-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-N-降甲基-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-苯甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(4-甲基苯基)托烷-2-O-甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(1，1-二甲基乙基)--醛肟；(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)托烷-2-O-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)托烷-2-O-甲醛肟盐酸盐；(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)托烷-2-O-甲氧羰甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(2-丙炔基)-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(2-甲丙基)-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-环丙基甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-乙基-醛肟；(1R，2R，3S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-异丙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-降托烷；(1R，2R，3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-环丙基甲基氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-乙基硫代甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-羟基甲基-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-羟基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-(叔-丁氧基羰基)-2-羟基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(2-呋喃基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-烯丙基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-乙基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-(2-羟基乙基)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-烯丙基-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-烯丙基-2-(3-(2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(2-噻吩基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(2-噻吩基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-甲基苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(4-苯基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(2-萘基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(4-甲基苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(4-苯甲酰氧基-甲基)-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(2-萘基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-苯甲基-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(4-甲基苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(1-萘基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(4-苯基苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(4-叔-丁基-苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-托烷；或其医药可接受的盐。
最优选的为式IA化合物 或其医药可接受的盐，尤其是其柠檬酸盐。
优选的本发明的医药制剂含有达5.00重量％的选自是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质，优选为0.01至3.00重量％，特别是0.10至1.50重量％，最佳为0.10至0.80重量％，该百分率基于各所应用的该活性物质的盐。
也优选的为一种可通过喷涂该活性物质的溶液而获得的医药制剂形式，而溶剂含有水、醇和视需要的湿式粘合剂。溶剂醇和水的比率可从100∶0至0∶100(重量百分比)，优选为20∶80至80∶20(重量百分比)，尤佳为40∶60至60∶40(重量百分比)。
优选的湿式粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(Povidon)、乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚体(Copovidon)、纤维素衍生物诸如甲羟丙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素，特别是羟丙基纤维素(HPC)。
另一优选的实施方案中，当喷涂时该活性物质主要以晶体形式沉淀在载体材料上。
在本发明范围内，碳水化合物诸如乳糖或甘露醇，尤其为乳糖细粉和乳糖单水合物，以及糖醇类诸如甘露醇、山梨醇或木糖醇，尤其为甘露醇作为载体材料特别重要。已经证明这种材料在发明的调配物中尤为有益。因此，在本发明的优选方面是关于含有至少一种式I化合物的制剂形式，该制剂形式除了含有该活性物质外，还含有乳糖，特别是含有细分的乳糖和乳糖单水合物作为载体材料。
根据本发明，片剂中所含组分乳糖与活性物质间的重量比范围为约200∶1至约20∶1。优选乳糖与活性物质的比的范围为约150∶1至约50∶1。优选的基于本发明片剂的总量，乳糖重量比范围为50-80重量％，优选为介于约55-75重量％之间。
也优选的为其中载体材料是选自碳水化合物和干燥粘合剂的医药制剂形式。
上文及后文的“干燥粘合剂”的术语意指适于将其它组分互相粘合的助剂。本发明的优选的粘合剂是选自由下列物质粉状纤维素、微晶纤维素、山梨醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(Povidon)、乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚体(Copovidon)、纤维素衍生物，尤其为甲羟丙基纤维素(例如Methocel E 5P)以及这些化合物的混合物。优选含有粉状纤维素、尤为微晶纤维素和/或Copovidon作为粘合剂。最佳为微晶纤维素。
由于这种由微晶纤维素、无水乳糖和乳糖单水合物的特佳的载体组合物，是具有优良机械稳定性以及同时可快速释放活性物质且因此有良好生物利用性的片剂。
如果将上述之一的干燥粘合剂加入至本发明的调配物中，乳糖与粘合剂的重量比优选为约5∶1至约1∶2，较佳为约3∶1至约1∶1，尤佳为约2.5∶1至1.5∶1。
此外，其中助剂是选自湿式粘合剂、润滑剂、分解剂、分离剂和湿润剂中的医药制剂形式也是优选的。
在本发明范围内，这分解剂必要时也可称为崩解剂。根据本发明这优选选自羟基乙酸淀粉钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidon)、交联的羧甲基纤维素(Croscarmellose)钠盐(纤维素羧甲醚钠盐，交联的)、羧甲基纤维素、干燥的玉米淀粉及其混合物中。在本发明范围内，使用羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮尤佳，并且优选是交联羧甲基纤维素钠盐。如果使用上述分解剂，基于本发明的片剂总量，其重量比的范围优选为约0.5-10重量％，最佳为约1.0-5.0重量％。
可在本发明范围内使用的润滑剂包含例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸镁和甘油三山嵛酸酯。根据本发明，优选使用植物性硬脂酸镁。如果使用上述助流剂或流动调节剂或润滑剂，基于本发明的调配物总量，其量以重量计，优选为约0.1-10重量％，较好约0.5-5重量％，特佳为0.6至1.0重量％之间。
在一优选的实施方案中，本发明的的制剂形式是一种片剂，尤其为薄膜-涂覆的片剂。
通常，该薄膜涂层基本上是由一种或多种薄膜成形剂、一种或多种用于增加弹性、所谓的增塑剂的制剂、一种或多种分离剂、一种或多种颜料和视需要的一种或多种着色剂。
优选的薄膜-涂覆片剂为其中薄膜-涂层基本上由下列组成(基于该薄膜涂层的总量)-35至65重量％的至少一种薄膜成形剂，尤其为HPMC；-3.5至10重量％的至少一种用于增加弹性的制剂，尤其为PEG；-5至20重量％的至少一种涂层，尤其为硅酸盐；-10至40重量％的至少一种颜料，尤其为二氧化钛；-0至10重量％的至少一种着色剂，尤其为氧化铁，如前述权利要求中之一的优选医药制剂形式，其特征为其基本上由下列组分组成(i)一种选自是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质，优选为式(I)化合物，尤其为式(IA)的化合物；(ii)一种或多种选自碳水化合物和干燥粘合剂中的载体材料，优选为乳糖和纤维素；(iii)一种或多种选自纤维素衍生物和脂肪酸的盐中的赋形剂，优选为HMC、交联CMC Na和硬脂酸镁；(iv)一种薄膜涂层，其基本上由一种或多种膜成形剂、一种或多种用于增加弹性的制剂、一种或多种分离剂、一种或多种颜料和视需要的一种或多种着色剂所组成。
薄膜涂覆的片剂形式的医药制剂尤佳，其基本上由下列组分组成(i)0.01至5.00重量％的选自是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂中的活性物质，优选为0.02至3.00重量％的式I的活性物质；(ii)80.00至95.00重量％的一种或多种选自碳水化合物和干燥粘合剂的载体材料，尤其为由下列组分组成的载体材料a.27.5至32.5重量％的无水乳糖；b.27.5至32.5重量％的乳糖单水合物；c.25.0至30.0重量％的微晶纤维素；(iii)1.00至10.00重量％的一种或多种选自纤维素衍生物和脂肪酸的盐的助剂，尤其为2.00至8.00重量％的一种或多种选自HPC、交联的CMCNa和硬脂酸镁中的助剂；(iv)0至10.00重量％的基本上由一种或多种膜成形剂、一种或多种增塑剂组成的薄膜涂层，一种1.00至5.00重量％的包括HPMC、MHPC、PEG、一种或多种硅酸盐、二氧化钛和一种或多种氧化铁或数种颜料和视需要的一种或多种着色剂的薄膜涂层，尤其为1.00至5.00重量％的包括HPMC、MHPC、PEG、一种或多种硅酸盐、二氧化钛和一种或多种氧化铁的薄膜涂层。
为了制备本发明的制剂，将该活性物质溶解于溶剂中，视需要溶于有湿式粘合剂存在下的溶剂中，将其喷涂于载体上，尤其是细分的无水乳糖、乳糖单水合物上并以微晶纤维素作为粘合剂，混合，过筛，然后干燥。所得的产物视情况与其它载体材料混合，尤其与微晶纤维素和/或乳糖与分解剂(尤其为交联的CMC Na)混合，最后与助流剂(尤其为硬脂酸镁)混合。然后将所得的该混合物在一适宜的压片机中压制以制造本发明的片剂。
制造具有合适耐裂性并因而有所要的崩解时间的片剂所需的压片力是视所应用的冲孔工具的形状及尺寸而定。优选的压片力范围为2至30千牛顿之间，尤其为5-26千牛顿。较高压片力可能会导致片剂中的活性物质延迟释出，较低压片力可能会导致产出机械性不稳定的片剂。该片剂核可以是不同形状；圆的双拱的或双凸形和卵形或长方形较佳。
然后制备一种膜成形剂和增塑剂的水溶液，使不能溶的分离剂与颜料分散于其中，并将最终的悬浮液涂布于该片剂。
以下实施例用于阐明本发明的调配物。它仅是作为可能示例性说明要描述的制程，而非以其内容限制本发明。
实施例1制备包括下列成分的薄膜涂覆的片剂I.组成
成分(01)式(A)的柠檬酸盐(02)乳糖细粉(03)乳糖单水合物(04)101型微晶纤维素(05)羟丙基纤维素(Klucel EF Pharm)(06)羧甲基纤维素-NA(Ac-di-Sol)(07)植物性硬脂酸镁(08)羟丙基甲基纤维素(优级Methocel E5)(09)Macrogol 6000(10)二氧化钛(11)滑石(12)氧化铁黄17015
(13)氧化铁红17009(14)96％乙醇(15)纯水II.产品描述
III.制备A)片剂1次配料的最终混合物和片剂15000克相当于62500片剂1.粒化流体在一适宜的配料容器中，放入(环境温度)(15)纯净水和1120.000克(14)96％的乙醇PARINT1680.000克然后依次搅入(05)羟丙基纤维素(Klucel EF Pharm)INT150.000克与(01)式(IA)的柠檬酸盐99.063克并使其溶解。
固体含量249.063克3049.063克制程资料搅拌器 SPN-搅拌器转速/持续时间约250-450转/分2.颗粒在一适宜的单罐式制粒机中加入(02)乳糖细粉INT 4963.437克(03)乳糖单水合物(Tablettose)INT 4875.000克和(04)101型微晶体纤维素INT4500.000克均匀混合并且用粒化流体1. 3049.063克使其润湿，固体含量 249.063克并使其粒化然后干燥14587.500克制程资料强化混合机Zanchetta Roto P 50
喷头1.1毫米喷射压力约2巴倾斜角 100°(在干燥和冷却期间)在干燥和冷却期间，混合机是间歇运行，即混合1分钟，然后静止2分钟。
3.干法过筛用一适宜的筛选机粉碎该干燥颗粒。
制程资料筛选机Comil 197S筛孔尺寸 RS 2007间隔环DR 1254.最终混合物在一适宜的自由沉降混合机中将14587.500克经干法过筛的材料3.
与(07)交联羧甲基纤维素钠，(Ac-di-Sol)INT 300.000克混合，然后加入预筛分至0.5毫米的(06)植物性硬脂酸镁INT 112.500克并混合均匀。
15000.000克制程资料自由沉降混合机Servolift Kubus 60 1混合速度 10转/分旋转数100U(Ac-di-Sol INT)30U(MgSt.INT)5.片剂于一适宜的压片机中，压制该最终混合物4. 15000.000克以形成片剂。
标称重量 240毫克制程数据压片机Korsch EK0工具 9mm WR 13.5，双凸面带有平面+BI logo压片速度4级压力 约11-12千牛顿B)薄膜涂覆片剂一次配料2640克＝11000片剂2695克＝11000薄膜涂覆片剂6.涂覆悬浮液/溶液(15)纯水261.8000克(08)Hypromellose(MethocelE5 Prem)INT27.500克(07)Macrogol 6000 INT 2.750克在一适宜的容器中放入(15)于室温下，搅入(08)和(07)并使其溶解(最少15分钟)。
固体含量30.250克292.050克7.涂覆悬浮液/分散液(15)纯水112.200克(10)二氧化钛INT 13.750克(11)滑石粉INT 8.250克(12)氧化铁黄17015 INT 1.375克(13)氧化铁红17009 INT 1.375克在一适宜的容器中加入(15)于室温下，应用一个分散机Ultra-Turrax使(10)、(11)、(12)和(13)悬浮在其中并且搅拌30分钟。
固体含量24.750克136.950克8.涂覆悬浮液涂覆悬浮液/溶液 6. 292.050克涂覆悬浮液/分散液 7. 136.950克将分散液7.搅入溶液6.中，然后搅拌5分钟。
固体含量55.000克429.000克9.薄膜涂层于一适宜的薄膜涂覆装置中将片剂核5.2640.000克用涂覆悬浮液8.429.000克涂覆使其重量达到245毫克。
固体含量 55.000克2695.000克实施例2用类似于实施例1的方法相应地制备无涂层的片剂，其中式(IA)的活性物质溶液是以柠酸酸盐形式溶于水和乙醇的，但不加入羟丙基纤维素而在载体材料上涂覆。
实施例3I.组成
组分(01)式(IA)的柠檬酸盐(02)乳糖细粉(03)乳糖单水合物(04)羟丙基纤维素(Klucel EF Pharm)(05)101型微晶纤维素(06)羧甲基纤维素-NA(Ac-di-Sol)(07)植物性硬脂酸镁(08)Hypromellose(Methocel E5优级)(09)Macrogol6000(10)二氧化钛(11)滑石(12)氧化铁黄17015(13)氧化铁红17009(14)96％乙醇(15)纯水
II.产品描述
III.制备A)片剂1次配方的最终混合物和片剂18000克相当于200000片剂1.造粒液体将(15)纯水和664.092克(14)96％的乙醇PAR INT 993.422克置于一适宜容器中(环境温度)。
然后依次搅入(04)羟丙基纤维素(Klucel EF Pharm)INT 180.000克与(01)式(IA)的柠檬酸盐 39.600克并使其溶解。
固体含量219.600克1877.014克制程资料搅拌器 SPN-搅拌器转速/持续时间 约250-450转/分2.颗粒将(02)精细乳糖INT 6085.400克
(03)乳糖单水合物(Tablettose)INT 5800.000克置于一适宜的单罐式制粒机中，混合均匀并且用造粒液体 1. 1877.014克使其润湿。
固体含量219.600克使其造粒然后干燥。
12105.000克制程资料强化混合机Zanchetta Roto P 50
喷头1.1毫米喷射压力约2巴倾斜角 100°(在干燥和冷却期间)在干燥和冷却期间混合器是连续运行，5转/分。
3.干法过筛用一适宜的筛选机粉碎该干燥颗粒。
制程资料筛选机 Comil 197S筛孔尺寸RS 2007间隔环 DR 1254.最终混合物在一适宜的自由沉降混合机中将 12105.000克经干法过筛的材料3.
与(05)101型微晶体纤维素INT5400.000克(07)交联羧甲基纤维素钠，(Ac-di-Sol)INT 360.000克混合，然后加入预筛分至0.5毫米的(06)植物性硬脂酸镁INT 135.000克并混合均匀。
18000.000克制程资料重力拌合机Servolift Kubus 601混合速度 10转/分旋转数100U(Ac-di-Sol INT)101型MCC)30U(MgSt.INT)5.片剂于一适宜的压片机中，压制该最终混合物4. 18000.000克以形成片剂。
标称重量 90毫克制程资料压片机Fete P1200工具 6毫米WR 9，双凸面带有平面+BI logo压片速度150.000锭剂/小时压力 约7-9千牛顿B)薄膜涂覆片剂一次配料2640克＝29333片剂2713克＝29333薄膜涂覆片剂6.涂覆悬浮液/溶液(15)纯水384.063克(08)羟丙基甲基纤维素(Methocel E5 Prem)INT 36.666克
(07)将Macrogol 6000INT3.667克在一合适的容器中放入(15)在室温下搅入(08)和(07)并使其溶解(最少15分钟)。
固体含量 40.333克424.496克7.涂覆悬浮液/分散液(15)纯水 164.623克(10)二氧化钛INT 18.304克(11)滑石粉INT 11.000克(12)氧化铁黄17015INT 1.848克(13)氧化铁红17009INT 1.848克在一适宜的容器中加入(15)在环境温度下，应用一台分散机Ultra-Turrax使(10)、(11)、(12)和(13)悬浮于其中并且搅拌30分钟。
固体含量 33.000克197.623克8.涂覆悬浮液涂覆悬浮液/溶液 6. 424.496克涂覆悬浮液/分散液7. 197.623克将分散液7.搅入溶液6.中然后搅拌5分钟。
固体含量 73.333克622.119克9.薄膜涂层于一适宜的薄膜涂覆装置中将片剂核 5. 2639.970克用涂覆悬浮液 8. 622.119克涂覆使其重量达到92.5毫克。
固体含量 73.333克2713.3
实施例4溶解速度的研究将如实施例1和2的片剂分别以50转/分或75转/分的搅拌速度，分别溶于900毫升的pH为1.2的模拟胃液中，或pH为6.8的模拟肠菌丛(0.05M的磷酸盐缓冲液)中。通过高效液相色谱仪测定溶解的式(IA)化合物的含量。
随时间的溶解进展情况示于图1和2中。
其中，符号的含义如下-■-有湿式粘合剂的实施例1-◆-无湿式粘合剂的实施例权利要求
1.一种固态医药制剂形式，其含有一种或多种固态载体和/或助剂以及一种选自是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质，其通过将该活性物质的溶液喷涂于至少一种载体上而制得。
2.一种固态医药制剂形式，其含有一种或多种固态载体和/或助剂和一种选自是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质，其特征为其含有至少一种湿式粘合剂。
3.如权利要求1或2的医药制剂形式，其特征为该活性物质为式I的化合物 或其医药可接受的酸加成盐或其N-氧化物，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；R3为CH2-X-R′，其中X代表O、S或NR″；其中R″为氢或烷基；及R″为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或-CO-烷基；杂芳基，其可经烷基、环烷基或环烷基烷基单取代或多取代；苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；苯基苯基；吡啶基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；噻吩基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或苯甲基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或(CH2)nCO2R11、COR11或CH2R12，其中R11为烷基、环烷基或环烷基烷基；苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；苯基苯基；吡啶基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或噻吩基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或苯甲基；n为0或1；及R12为O-苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或O-CO-苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或CH＝NOR′；其中R′为氢；烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基或芳基；其又可经-COOH、-COO-烷基、-COO-环烷基取代；或苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基和硝基的取代基单取代或多取代；R4为苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、苯甲基、萘基、或杂芳基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代。
4.如上述权利要求中之一的医药制剂形式，其特征为该活性物质为式II的化合物 其中R1代表氢原子或C1-6烷基；R2代表卤原子或CF3或氰基；R3代表氢原子或C1-6烷基或C3-6环烷基-C1-3-烷基；及m为0或1至3间的整数；或其互变异构体、医药可接受的盐、溶剂合物或生理功能的衍生物。
5.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其特征为该活性物质为式IA的化合物 或其医药可接受的盐。
6.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其是通过由喷涂该活性物质的溶液而获得，其中该溶剂含有水、醇和视需要的一种湿式粘合剂。
7.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其特征为该湿式粘合剂为羟丙基纤维素(HPC)。
8.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其特征为该活性物质在喷涂时主要以结晶形式沉淀在载体上。
9.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其特征为该载体材料是选自碳水合物和干燥粘合剂中。
10.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其特征为该载体材料基本上由乳糖和纤维素组成。
11.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其特征为该载体材料基本上由无水乳糖、乳糖单水合物和微晶纤维素组成。
12.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其特征为该助剂是选自湿式粘合剂、润滑剂、分解剂、分离剂和润湿剂中。
13.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其特征为该助剂基本上由纤维素衍生物和脂肪酸的盐组成。
14.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其特征为该助剂基本上由羟丙基纤维素(HPC)、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成。
15.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其特征为它是一种薄膜涂覆片剂。
16.如权利要求14的医药制剂形式，其特征为该薄膜涂层基本上由一种或多种膜成形剂、一种或多种用于增加弹性的制剂、一种或多种分离剂、一种或多种颜料和视需要的一种或多种着色剂组成。
17.如权利要求14或15的医药制剂形式，其特征为该薄膜涂层含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲羟丙基纤维素(MHPC)、聚乙二醇(PEG)、一种或多种硅酸盐、二氧化钛和一种或多种氧化铁。
18.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其特征为其基本上由下列组分构成(i)选自是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的一种活性物质；(ii)一种或多种选自碳水化合物和干式粘合剂中的载体材料；(iii)一种或多种选自纤维素衍生物和脂肪酸的盐中的助剂；(iv)一种基本上由一种或多种膜成形剂、一种或多种用于增加弹性的制剂、一种或多种颜料和视需要一种或多种着色剂组成的薄膜涂层。
19.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其特征为其基本上由下列组分组成(i)0.01至5.00重量％的选自是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂中的一种活性物质；(ii)80.00至95.00重量％的一种或多种选自碳水化合物和干式粘合剂中的载体材料；(iii)1.00至10.00重量％的一种或多种选自纤维素衍生物和脂肪酸的盐中的助剂；(iv)0至10.00重量％的一种薄膜涂层，其基本上由一种或多种膜成形剂、一种或多种用于提高弹性的制剂、一种或多种颜料和视需要的一种或多种着色剂组成。
20.如上述权利要求之一的医药制剂形式，其特征为其基本上由下列组分组成(i)0.02至3.00重量％的式I的活性物质；(ii)一种由下列成分组成的载体材料；d.27.5至32.5重量％的无水乳糖；e.27.5至32.5重量％的乳糖单水合物；f.25.0至30.0重量％的微晶纤维素；(iii)2.00至8.00重量％的一种或多种选自HPC、CMC和硬脂酸镁中的助剂；(iv)1.00至5.00重量％的薄膜涂层，其包括HPMC、PEG、一种或多种硅酸盐、二氧化钛和一种或多种氧化铁。
21.一种制备如权利要求1至20中的医药制剂形式的方法，其特征为(a)使选自是2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质视情况在有一助剂的存在下溶解于一适宜溶剂中；(b)将该所得溶液喷涂于一种或多种固态载体上；(c)视需要加入其它载体和助剂；(d)将所得的混合物成形并视情况进行压制；及(e)视需要涂布适宜的薄膜涂层。
22.一种如权利要求1至20中的医药制剂的用途，其用于制备一种供治疗或预防选自抑郁、各种痴呆、帕金森氏症或肥胖中的中枢神经疾病或障碍的医药制剂。
全文摘要
本发明关于一种含有一种或多种固态载体和/或助剂以及选自是2，3－双取代的托烷(tropane)结构的单胺神经递质再吸收抑制剂中的活性物质的固态医药制剂、其制备及其在制备供治疗或预防中枢神经系统疾病或障碍的医药制剂中的用途。
文档编号A61K31/46GK1882315SQ200480034021
公开日2006年12月20日 申请日期2004年11月10日 优先权日2003年11月18日
发明者乌尔里克·布朗斯, 托马斯·弗里德尔, 萨拜因·兰德勒 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司